Полоцкое княжество стало основным конкурентом Киевского. Началась вооруженная борьба с переменным успехом. Полоцк воевал с Новгородом, Псковом, Смоленском, Киевом.
До самой своей смерти в 1101 году Всеслав Вещий вел борьбу с киевскими Ярославичами. К концу XI века население Полоцка составляло около 20 000 человек. В 1044–1066 годах в городе был построен собор Святой Софии по аналогии с Константинопольским, возможно, в противовес киевскому и новгородскому Софийским соборам.
После 1101 года Полоцкое княжество разделили между собой сыновья Всеслава Вещего на уделы – княжества Полоцкое, Минское, Витебское, Друцкое, Изяславское, Логойское. Противостояние Полоцка и Киева практически окончилось в 1127 году, когда сын Владимира Мономаха Мстислав с огромным войском полностью разорил Полоцкую землю. Князья Давид, Растислав и Святослав с семьями были пленены и высланы в Византию. Назад вернулись только двое. В течение второй половины XII века шла междоусобная борьба. К концу XII века политическое значение Полоцкой земли падает, часть территорий бывшего Полоцкого княжества захватывают черниговцы и новгородцы.
В 1201 году в устье Двины немецкие миссионеры и орденские рыцари – крестоносцы с разрешения князя Владимира Полоцкого основали город Ригу. На восточнославянские земли началась немецкая экспансия. Орден меченосцев, в 1237 году ставший Ливонским, захватил подчинявшиеся Полоцку земли Ливов и Латгалов, эстонский город Тарту, были взяты зависящие от Полоцка города Герцике и Кукейнос. Владимир Полоцкий воевал с крестоносцами в 1203, 1206, 1216 годах, но остановить орден, постоянно пополнявшийся т. н. «рыцарями из перенаселенной Европы», ему уже было не под силу. Это было начало конца самостоятельности Полоцкой земли. Князь Брячислав Полоцкий выдал своих дочерей за двух князей – великого Александра Невского, постоянно громившего крестоносцев, и литовского князя Товтивилла, ставшего князем Полоцким, правившим до 1263 года. Какое-то время в Полоцке хозяйничали люди рижского архиепископа, изгнанные в 1307 году полочанами с помощью литовского князя Витеня.
В 1307 году по договору Полоцк вошел в состав Великого княжества Литовского, как самый большой его город с особыми правами. Полоцкие привилеи начала XIV века (не сохранились), середины и конца XIV века, 1430, 1251 годов, конца XV века, 1547, 1580, 1593, 1634 годов гарантировали неделимость полоцких земель и неприкосновенность владений знати и мещан; наместники в Полоцк назначались по согласованию полоцких бояр и горожан; жителей Полоцка могли судить только городским судом.
