В качестве современной модели патогенеза НАСГ предложена теория «двух импульсов». При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и развивается стеатоз печени, что рассматривается как «первый импульс». Одновременно развивается оксидативный стресс – «второй импульс» – как следствие разобщения процессов окисления и фосфорилирования.
Результатом этого являются два патологических процесса:
■ истощение митохондриальной АТФ
■ перенос электронов непосредственно на молекулу кислорода с образованием его активных форм (АФК).
Патогенетической основой развития первичного НАСГ является феномен инсулинорезистентности, для которого характерно снижение чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатывающемуся в нормальном или даже повышенном количестве. Причины инсулинорезистентности недостаточно изучены. В большей части случаев отчетливо прослеживается роль наследственных факторов, таких как мутации генов, регулирующих процессы окисления СЖК, окислительное равновесие в клетке и экспрессию фактора некроза опухоли альфа (TNF–α). Кроме того, установлено влияние «внешних» факторов риска: гиперкалорийной диеты, низкой физической активности, патологических состояний, сопровождающихся избыточным бактериальным ростом в кишечнике.
Как один из важных механизмов инсулинорезистентности рассматривают фосфорилирование инсулинового рецептора 1 типа, опосредованное действием TNF–α. Фосфорилирование уменьшает сродство рецептора к инсулину и транспорт глюкозы в клетки. Полагают, что дополнительной причиной повышенной продукции TNF–α может служить активация клеток Купфера под действием бактериальных антигенов, поступающих по воротном вене.
Изучается роль других медиаторов, основным источником которых служит жировая ткань. К ним относятся резистин (действие которого способно приводить к развитию инсулинорезистентности), адипонектин (антагонист резистина), лептин (активатор β–окисления жирных кислот) и др. При чрезмерном увеличении массы жировой ткани, особенно ее висцерального пула, нарушается баланс медиаторов, регулирующих чувствительность рецепторов к инсулину.
Снижение чувствительности тканей к инсулину и нарушение поступления в клетки глюкозы сопровождается повышением скорости липолиза в жировой ткани и повышением концентрации СЖК в сыворотке крови. Гиперинсулинемия также способствует снижению скорости β–окисления СЖК в печени и возрастанию синтеза ЛПОНП. Избыточное поступление СЖК в печень, образование из них эфиров (триглицеридов) и в то же время снижение скорости окисления СЖК способствуют формированию жировой дистрофии гепатоцитов.
