Лихудам принадлежит ряд богословско-полемических сочинений, с которыми они выступали в защиту православной веры: против «латинствующих ересей» – «Мечец духовный» (1690 г.), «Щит веры» и «Остен» (1690-е гг.); против старообрядцев – «Коллурий, или о страсти очеболения капитонского» (1700-е гг.). Лихуды выступали с торжественными орациями при дворе – из их слов сохранились похвала царю Петру по случаю Азовской победы 1697 г., в честь Полтавской победы 1709 г., панегирики Петру I (между 1704 и 1711 гг.) и др.
Жизнь Лихудов в России полна лишений и в то же время наполнена напряженным ученым и учительским трудом. В 1694 г. они были отстранены от преподавания и переведены на службу в типографию; с 1698 по 1704 г. по приказу патриарха Адриана братья находились в Новоспасском монастыре, где создали сочинение «Лютерские ереси» и принимали участие в составлении «Лексикона треязычного» Феодора Поликарпова (М., 1704). По доносу политического характера братья Лихуды были сосланы в 1704–1706 гг. в Ипатьевский Костромской монастырь, а с 1706 г. благодаря ходатайству митрополита Иова переехали в Новгород, где занимались устройством и организацией школы. Братья-греки преподавали на «еллинском диалекте» грамматику, поэтику, риторику, а на славянском языке обучение вел Феодор Герасимов. В Новгороде же они вели религиозные диспуты со старообрядцем Семеном Денисовым, находившимся какое‑то время под арестом (см. Старообрядческую Риторику).
В 1707 г. Софроний выехал в Москву, где был оставлен для преподавания греческого языка. Иоанникий продолжал преподавать в Новгороде до 1716 г., когда также вернулся в Москву. Здесь они принимали участие в исправлении славянского перевода Библии.
После смерти Иоанникия в 1717 г. Софроний сочинил ему эпитафию на греческом языке, которая вместе со славянским переводом украшала могилу Иоанникия в Заиконоспасском монастыре. Софроний преподавал в «Спасских школах» до 1722 г., а с 1723 по 1729 г. был архимандритом рязанского Солотчинского монастыря, на территории которого и был похоронен.
Братья Лихуды оставили богатейшее филологическое наследие на греческом, латинском и русском языках. Известны в рукописях краткая и пространная греческие Грамматики, краткая латинская Грамматика, сравнительная латино-греческая Грамматика, Логика Софрония и ряд статей – большинство этих сочинений написаны на греческом языке. Из Риторик сохранились Риторика Иоанникия с собственноручными приписками Софрония и, наконец, Риторика Софрония в 4-х греческих списках
