Следует отметить тот факт, что в первой половине XV в. Антиохийский Патриархат был вовлечен в процесс объединения Западной и Восточной Церквей, кульминацией его стала Флорентийская уния 1439 г. Но в 1443 г. Антиохийский, Александрийский и Иерусалимский Патриархи официально отвергли унию с Католической Церковью.
В XIV в. в Восточном Средиземноморье началось стремительное расширение новой державы — Османской империи. 29 мая 1453 г. османский султан Мехмед II захватил Константинополь. В результате победоносных походов султана Селима I (1512–1520) турки уничтожили государство мамлюков. В 1516 г. Сирия попадает под власть турок-османов. Христиане здесь, как и по всей империи, были объединены в национальные общества (милеты), которые обладали фактически статусом «государства в государстве» и возглавлялись своими духовными иерархами. Главой всего православного милета являлся Константинопольский Патриарх, представлявший интересы христиан перед османскими властями; Антиохийский Патриарх, после избрания получавший в качестве главы православных христиан Сирии султанский берат, был, как и другие восточные Патриархи, официально подчинен Вселенскому престолу.
Православные в Османской империи пользовались особыми привилегиями по сравнению с прочими немусульманскими конфессиями. Однако в реальной жизни эти права и привилегии постоянно нарушались османскими властями, и чем дальше от столицы, тем чаще. В Сирии Церковь облагалась множеством незаконных поборов, для скорейшей уплаты которых турки иной раз подвергали тюремному заключению даже митрополитов или Патриархов. В то же время православная община не подвергалась целенаправленным религиозным гонениям, в арабских провинциях Османской империи не отмечено случаев массовой или насильственной исламизации. Единственный период преследования православных на Ближнем Востоке связан с Греческим восстанием 20-х годов XIX в., когда Антиохийскому Патриарху Серафиму едва удалось избежать казни.
XVI–XVII века отмечены беспрецедентным размахом внешнеполитической активности восточных Патриархов, расширением их связей с зарубежными единоверцами — Московским царством, западнорусскими землями в составе Речи Посполитой, Грузией.
Первые века османского владычества на Ближнем Востоке отмечены новым подъемом арабо-православной культуры. Наибольшую ценность представляют оригинальные сочинения Патриарха Макария III — описание Грузии (где он пребывал в 1664–1666 и 1668–1669 г.г.) и труды по церковной истории. Вершиной арабо-православной культуры XVII в. стали труды сына Макария, диакона Павла Алеппского (+1669). Крупнейшее его произведение — описание путешествия Патриарха Макария в Россию, блестящий образец географического жанра в арабской литературе.
