В 610 г. персы вновь захватили Антиохию, в 613 г. — Дамаск, а в 614 г. Иерусалим, откуда в Иран были вывезены христианские реликвии — Честный Крест и Св. Копье. С огромным трудом император Ираклий смог собрать мощную армию и отвоевать у персов восточные провинции и вернуть в 628 г. священные реликвии. Однако изнурительная война подточила силы обеих сторон и мир оказался весьма зыбким.
В 30-х г.г. VII в. все восточные провинции Византии подверглись нашествию арабов, вдохновленных новой религией — исламом — на борьбу за мировое владычество. Подорванные экономические и военные ресурсы, отсутствие духовного единства (сирийские монофизиты, например, встречали арабов как освободителей от византийского императора, пытавшегося силой навязать им Халкидонскую веру) — все это сделало данную местность легкой добычей мусульман. В августе 638 г. пала Антиохия, в 639 г. — Эдесса, а к началу VIII в. к халифату был присоединен единственный оставшийся островок христианства в этом регионе — Горный Ливан. Все-это положило начало длительному периоду преследования православных Ближнего Востока (мельктов), которых арабы считали союзниками главного своего врага — Византии. Все же положение христиан в халифате первоначально было достаточно привилегированным. Они имели прочные позиции в торговле, фактически монополизировали занятия медициной, из них почти полностью комплектовалось низшее и среднее звено административного аппарата. Арабы охотно использовали бывших византийских чиновников на службе в налоговом ведомстве; делопроизводство в Сирии вплоть до начала VIII в. велось на греческом языке.
Положение православных весьма осложнилось господством в Византии в 30-70-х г.г. VII в. монофелитства. По этим и некоторым другим причинам в течение VII и первой половины VIII в.в. деятельность Антиохийской Православной Патриархии практически полностью прекратилась. Православные представители Антиохийской кафедры жили в изгнании в Константинополе, а после кончины Георгия II (ок. 702 г.) прервалась и эта линия Антиохийских Патриархов в изгнании. Лишь спустя 40 лет, в 742 г., халиф Хишам разрешил самой Антиохии избрать на Антиохийскую кафедру сирийского монаха Стефана. Естественно, мусульмане, в первую очередь, были озабочены лояльностью мелькитских Патриархов, вмешиваясь в их избрание, добиваясь рукоположения своих ставленников. В свою очередь, сотрудничество Антиохийских Патриархов с мусульманскими властями, порой, превышало всякие пределы. Так, например, Патриарх Иов сопровождал арабскую армию в походе на Аморий (838 г.) и уговаривал сдаваться византийские крепости.
