При выборе преемника Патриарха Иерофея I обострились отношения между православными Египта, поддержанными местными мусульманскими властями, и Вселенским Патриархатом, который, претендуя на безраздельное главенство на православном Востоке, продвигал своего кандидата, митрополита Артемия I (1845–1847). Иерофей I перед смертью назначил своим преемником архимандрита и главного эпитропа Патриархии Иерофея. Верх одержали египетские христиане, добившиеся поставления избранного ими Патриарха Иерофея II (1847–1857). Митрополит Артемий вынужден был отказаться от престола, который номинально занимал около двух лет с 1845 по 1847 г.г.
Патриарх Иерофей II был высокообразованным и чрезвычайно деятельным человеком. Первоочередной его заботой стало назначение епископов на вдовствовавшие кафедры в Египте.
Александрия продолжала поддерживать тесные отношения с Россией. Материальную помощь на нужды Патриархии получали в основном из России. В 1851 г. Патриарх при посредничестве епископа Порфирия (Успенского) получил разрешение от императора на отправку в Россию епископа Фиваидского Никанора для сбора пожертвований. Ходатайствуя за Александрийского Патриарха, епископ Порфирий писал русскому консулу Луговскому, что Иерофей привел в порядок патриаршую библиотеку в Каире, состоявшую из 1877 печатных греческих изданий и 287 рукописей, улучшил положение монастырей св. Саввы и великомученика Георгия, александрийской больницы, строит в Александрии Благовещенский храм (1847–1857) и намеревается построить женский пансион в Каире и храмы в Дамиетте, Розетте, Суэце и Фиваиде. Епископ Никанор провел в России много лет и собрал значительную сумму денег.
21 мая 1855 г. митрополит Московский Филарет (Дроздов) передал Александрийской Патриархии московский храм святителя Николая в Подкопаях, со всем его имуществом и землями, при котором было устроено Александрийское подворье. Патриарх Иерофей прислал для него части Креста Господня и святые мощи.
Преемником Иерофея II был избран Фессалоникийский митрополит Каллиник (1858–1861). При этом Патриархе обсуждался вопрос о союзе Православной и коптской Александрийских Церквей. В 1861 г. Патриарх Каллиник, будучи не удовлетворен своим положением, уехал в свой родной город Елассон, оставив в Александрии для управления Церковью своего архимандрита Евгения Данкоса из Ксиропотамского монастыря на Афоне. Клирики и миряне побудили Каллиника отказаться от престола. Он скончался в Митилене в 1889 г.
