После лидийского похода Кир, вероятно, приступил к завоеванию областей Восточного Ирана и Средней Азии. Подробности этой войны нам совершенно неизвестны, и поэтому историки ничего не знают о том, каким образом Дрангиана, Маргиана, Хорезм, Согдиана, Бактрия, Гедросия, Арахосия и Гандхара вошли в состав державы Ахеменидов. Вероятно, это произошло в 545–540 годах до Р.Х. Вслед за тем наступила очередь Вавилонии, которая включала в себя почти всю Месопотамию, Сирию, Финикию, Палестину, часть Аравийского полуострова и Восточную Киликию. Весной 539 года до Р.Х. персидская армия выступила в поход и начала продвигаться вниз по долине реки Диялы. Лето было потрачено персами на сложные земляные работы у реки Гинд (Геродот пишет, что одна из священных белых лошадей Кира утонула в ней; и тогда царь велел разделить воды этой реки на 180 отдельных каналов и таким образом наказал её). Тем временем вавилонский царь Набонид успел хорошо подготовиться к войне. Вавилония имела много первоклассных крепостей, из которых особенно выделялся своей неприступностью Вавилон. (Город был обнесён двойной стеной из сырцовых и обожжённых кирпичей, скреплённых раствором асфальта. Внешняя стена имела высоту около 8 метров, а внутренняя, расположенная на расстоянии 12 метров от внешней, — 11–14 метров. На расстоянии 20 метров друг от друга на стенах располагались укреплённые башни. Перед внешней стеной крепостного вала, на расстоянии 20 метров от неё, был глубокий ров, наполненный водой. Через город протекала река Евфрат.)
Решительное столкновение между персами и вавилонянами произошло в августе 539 года до Р.Х. у Описа на Тигре. Кир одержал здесь победу над пасынком Набонида Валтасаром. В октябре его войска взяли хорошо укреплённый Сиппар, а через два дня — 12 октября — также без боя Кир овладел Вавилоном (согласно Геродоту, он велел отвести реку и вступил в город по её руслу, но современная событиям Вавилонская хроника ничего об этом не говорит, и поэтому многие историки считают сообщение Геродота недостоверным). Персы убили царевича Валтасара, но с престарелым Набонидом Кир обошёлся милостиво — сохранил ему жизнь и только удалил из Вавилонии, назначив сатрапом Кармании. Персидский царь велел вернуть обратно идолов богов, вывезенных Набонидом из храмов покорённых городов. Многие храмы, разрушенные ассирийцами и вавилонянами, были при нём восстановлены (в том числе и евреи получили разрешение восстановить свой Иерусалимский храм). Местная вавилонская знать в основном сохранила все свои привилегии.
