В 1514 году произошла битва под Оршей, в которой 30-тысячное войско Великого княжества Литовского разгромило 80-тысячную московскую рать князя Булгакова-Голицы.
Князь Константин Острожский рассчитался с москвичами за поражение 1500 года в битве при Ведроши и свой плен. В сражении с обеих сторон погибло около 30 000 воинов – «И удариша москвичи на Литву, и треснули копья московские, и гремят мечи булатные на поле Оршанском. И бысть непособие Божие москвичам».
В этом же году москвичи отбили Смоленск и Орша стала пограничной крепостью Литвы. В 1519 году Оршу неудачно штурмовало московское войско. Замок опять был сильно укреплен.
В 1551 году, как пограничную крепость, Оршу на 10 лет освободили от налогов. Сохранился инвентарь Оршанского замка 1560 года – замок соединился с посадом подъемным мостом, воротная брама в два яруса была деревянной, с системой решеток, на браме стояли 2 пушки, готовые к стрельбе; вторая башня, расположенная рядом с воротами, была наполовину каменной, в третьей башне, также наполовину каменной, размещался цейхгауз; на берегу Днепра стояла четвертая башня, с тайным подходом к воде, за ней пятая; башни соединялись стенами с бойницами и боевыми галереями; внутри замка к стенам примыкали городни, в которых во время осады размещались окрестные и городские жители.
Во время Ливонской войны в 1564 году под Оршей произошло крупное сражение, в котором московские воеводы были разбиты.
В 1589 году была напечатана «Карта Великого княжества Литовского, Ливонии и Московского княжества» – на ней впервые обозначена Орша.
Сохранились два описания Орши 1593 года.
Московский дьяк Трифон Коробейников, в январе проезжал через Оршу в Москву: «Городок Орша каменный, стоит на реке Непре на берегу с литовской стороны, а верхний бой на стене и на башнях деревянный».
Посол Австро-Венгрии Николай Варкоч писал: «Рано приехали в Оршу: это очень обширный город, лежит на двух реках Оршице и Днепре, там есть королевский, впрочем деревянный замок, который должно быть значительная пограничная крепость, и считается сильной, так как отчасти обнесена стеною и с одной стороны омывается рекой Днепром, а с другой Оршицей».
В начале XVII века Оршанский замок – стратегическая крепость на востоке Великого княжества Литовского.
В 1604 году Орша стала местом сбора войск Лжедмитрия; из Орши он двинулся на Москву.
В декабре 1620 года Орша получила Магдебургское право; в городе была выстроена ратуша с часами. В городе велось большое каменное строительство, возводились костелы и храмы. Орша – культурный центр, в котором в начале XIX века было найдено «Оршанское евангелие» конца XII века. Орша торговала с Россией, Польшей, Ригой, Украиной.
