Мирная политика Хатшепсут привела к тому, что сирийские царьки, годами не видя у своих стен египетского войска, стали проявлять независимость и дерзость по отношению к фараону и не признавали его более владыкой. Царь Кадеша, из гиксоской династии, в прошлом сюзерен всей Сирии-Палестины, подтолкнул князей городов Северной Палестины и Сирии к образованию большой коалиции под его началом против Египта.
Фараон решил восстановить египетское господство в этих областях и покарать ослушников. В 1469 году до н.э. Тутмос III собрал 20-тысячное войско и вторгся в Палестину.
Фараон дал сражение у крепости Мегидо. Тутмос III построил армию вогнутым фронтом с выдвинутыми вперед крыльями. Северное крыло египтян, оказавшись между флангом гиксосов и крепостью Мегидо, атаковало и опрокинуло неприятельский центр.
"Царь сам вел свою армию, мощный во главе её, подобный языку пламени, царь, работающий своим мечом. Он двинулся вперед, ни с кем не сравнимый, убивая врагов, уводя их князей живыми в плен, их колесницы, обитые золотом, вместе с их лошадьми".
Кадеш с остатками армии с поля боя бежал. После этого египтяне принялись грабить лагерь побежденных и упустили возможность ворваться в крепость на плечах противника. Им пришлось осадить Мегидо. Через 7 месяцев крепость капитулировала. Трофеями египтян стали 924 колесницы, 2238 лошадей и тысячи голов скота. После этого египтяне разрушили ещё несколько палестинских крепостей. Все 330 князей, захваченных в Мегидо, признали власть фараона. Однако для полного подавления восстания Тутмосу пришлось совершить ещё 15 походов в Палестину.
Победа Египта в битве при Мегидо была неслучайной. Она была достигнута благодаря лучшей организации и дисциплине армии Тутмоса Третьего. В войске фараона служили как египтяне, так и ливийские и нумидийские наёмники. Противостоявшее фараону палестинское войско состояло из отрядов князей, что плохо взаимодействовали между собой. Египетское войско делилось на подразделения в 6, 40, 60, 100, 400, и 600 воинов. Подразделения объединялись в отряды в 2, 3, и 10 тысяч человек. Обычно, армия состояла из 3 или 4 отрядов различной численности. При таком расчлененном боевом порядке можно было сравнительно легко и быстро совершать длительные марши и осуществлять сложные маневры.
Благодаря подробной надписи на стене Карнакского храма Амона мы знаем о всех событиях войны Тутмоса III в Палестине. Все походы нашли свое отражение на стенах храма: в 1461 году до н.э. египтяне взяли крепость Уарджей; в 1460 году до н.э. опустошили окрестности Каадеша; в 1459 году до н.э. пала Уллаза; в 1457 году до н.э. война перекинулась на территорию Митанни. Египтяне выбили митаннийских царей из Сирии. В это время в Митаннии начались внутренние смуты и государственная власть ослабла.
