К 640 году вся Сирия, за исключением одного-двух прибрежных городов попала под власть мусульман. Северной границей мусульманских владений стала Антиохия, древний город Кирхус и Манбидж. Здесь поставили гарнизон, а местные жители с радостью доносили мусульманам о приближении византийских войск. Впрочем, в тот момент византийцы были слишком обескуражены поражением, смертью в 641 году императора Ираклия и последовавшей за ней борьбой за императорский титул, чтобы предпринимать попытки контрударов.
Окончательное завоевание Сирии открыло мусульманским армиям путь через Евфрат и начало завоевания Джазиры. Арабское слово «джазира» означает «остров», но начиная с VII века этот термин применялся для обозначения «острова» между Тигром и Евфратом на территории современных Сирии и Ирака. С севера Джазиру ограничивали горы Антитавр на юго-востоке от Анатолии. Граница шла примерно параллельно современной границе Турции. Ландшафт там представляет собой более или менее плоские открытые равнины и пустыни. Историк более позднего времени отмечает: «Джазира сильно напоминает Средиземноморье — море степей, разделенное архипелагами речных долин и холмов, неравномерно заселенное по берегам». Эту местность объединяет характер ландшафта, сообщение здесь легкое и быстрое, но ко времени мусульманского завоевания район был разделен между Византией на западе и землями Сасанидов на востоке. Граница проходила близ древнего города Нисибия, примерно соответствуя современной сирийско-иракской границе. Это разделение предопределило пути завоевания Междуречья: мусульманские силы с запада захватывали земли Византии, войска из Ирака занимали бывшие Сасанидские владения на востоке.
В речной долине находилось множество древних городов. Самым знаменитым среди них была Эдесса, один из центров древнего христианства. По преданию, в I веке н. э. царь Абгар стал первым из монархов, принявших христианство. Главный собор, ныне полностью разрушенный, был одним из величайших христианских сооружений на Востоке. Город был и важным политическим центром — Ираклий обосновался в нем в конце сирийской кампании.
Завоевание Джазиры стало важной фазой консолидации исламских владений в Плодородном Полумесяце. Если бы она осталась в руках византийцев, то представляла бы постоянную угрозу Сирии и Ираку. Несмотря на ее стратегическое значение и древность ее городов, завоевание Джазиры весьма лаконично описывается в арабских источниках, и все они уделяют больше внимания условиям капитуляции, нежели ходу военных действий. Большинство сходится в том, что армию завоевателей возглавлял Ийяд ибн Ганам, получивший приказ халифа Умара вести армию сирийских арабов за Евфрат. Согласно одному сообщению, с ним было всего 5000 человек, но, несмотря на такую малую численность, он не встретил серьезного сопротивления. По-видимому, уход имперской армии византийцев не оставил местному населению иного выхода, как соглашаться на относительно легкие условия капитуляции, предлагавшиеся арабами. Даже Амида (Дийарбакр) с могучими городскими стенами, славой древней и средневековой военной архитектуры, кажется, сдалась без боя, как и мощная крепость, построенная византийцами в Даре в VI веке для отражения атак персов. Эдесса быстро капитулировала на условии, что христиане сохранят свои соборы, но не станут строить новых церквей и не окажут помощи врагам мусульман. ГЬрод Ракка на Евфрате тоже пал после короткого сопротивления. Точный маршрут армии Ийяда, обходившей провинцию и принимавшей покорность малых городов, неизвестен, но можно предположить, что он совершил марш по древней дороге, уводившей в Армению, прежде чем остановиться в Битлисе. Затем он вернулся в Сирию, где и умер.
