Власть Византии, как и в других областях Среднего Востока, была подорвана серией катастроф, начавшихся с середины VI века. В 541 году Египет стал первой из стран в бассейне Средиземноморья, пострадавших от чумы, вызвавшей громадные опустошения повсюду. За первой вспышкой эпидемии последовали новые, и предполагают, что население в результате сократилось до трех миллионов человек. Великие персидские войны, начавшиеся в 602 году, тоже сказались на Египте. Сначала военная кампания ограничивалась севером Сирии и Анатолией, но после падения Иерусалима в мае 614 года Египет попал во фронтовую полосу. Страну заполонили беженцы, спасающиеся от персов. В 617 году персидская армия вторглась в Египет по прибрежной дороге из Палестины. Персы захватили Пелизиум, разграбили монастыри и направились на юг в верховья дельты Нила. Неизвестно, оказал ли сопротивление Вавилон Египетский с древним римским фортом, охранявшим этот важный стратегический пункт. Миновав его, персидское войско направилось на северо-запад вдоль западного края дельты к Александрии. Здесь персы впервые за всю кампанию столкнулись с серьезным сопротивлением. Городская стена явно была в хорошем состоянии. Современный сирийский источник сообщает, что город «был выстроен Александром согласно советам его учителя Аристотеля, опоясан стеной, окруженной водами Нила, и снабжен крепкими воротами». Эти стены активно оборонялись, и персидская армия встала в осаду. При этом она, пользуясь случаем, захватила и разграбила окружавшие город монастыри. Возможно, горожане пали духом, оказавшись отрезанными от подвоза продовольствия и без надежды на помощь из Константинополя, но известны также и предания об измене и предательстве одного из жителей города. В конце концов персидское войско, видимо, вошло в город через гавань и водоводы, оборонявшиеся слабее, чем стены. В 619 году персы овладели Александрией. Затем персидское войско ушло на юг, грабя селения и захватывая многочисленные монастыри, пока не покорило всю страну в долине Нила до самого Асуана.
Поначалу персы, захватывая Египет, как и Палестину, кажется, не щадили ни людей, ни имущества, ни, тем более, церквей и их сокровищ, однако, установив свою власть, они стали править более легкой рукой: отсутствуют свидетельства, что они принуждали кого-либо принять зороастрийскую религию или хотя бы призывали к обращению в новую веру Персы, несомненно, оставались в стране чуждым и отдельным меньшинством без глубоких корней.
