В процессе эксплуатации "восьмерки" дорабатывались. Для повышения автономности самолета в левом обтекателе шасси был установлен турбоагрегат ТГ-16. Демонтировали противошто-порные фюзеляжные интерцепторы, т.к. эффективность их оказалась невысокой. Обшивку бортов в зоне воздушных винтов дополнительно усилили внешними накладками. Эти заметно выделяющиеся металлические полоски стали "визитной карточкой" машины.
Наиболее массовое применение Ан-8 состоялось в 1962 г. во время проведения на территории Польши и ГДР учений "Стальной щит" войск стран-участниц Варшавского договора. К 1970 г. 80 из поступивших в эксплуатацию "восьмерок" было уже списано. Оставшиеся начали передавать в ВМФ, ПВО и транспортные подразделения ряда министерств (МАП, ГА, МРП). Самолеты использовались авиазаводами Новосибирска, Омска, Куйбышева, Иркутска, Комсомольска-на-Амуре, Арсеньева и Ульяновска. Некоторые из них летали еще 20 лет.
Гражданская эксплуатация Ан-8 также происходила не без происшествий. 11.10.90 г. произошла катастрофа машины № ОВ3420, принадлежавшей Новосибирскому авиапроизводственному объединению им. В.П.Чкалова. Полгода спустя, 16.05.91 г., на посадке в Иркутске разбился самолет № 133430 из Комсомольска-на-Амуре. Из-за ошибки пилотирования произошло столкновение с землей при крене 70". Погибли два человека. Последняя катастрофа случилась 30 сентября 1994 г. в аэропорту Чайбуха Магаданской обл. Ан-8 № ОА3460 ар-сеньевского авиапредприятия "Прогресс" упал после взлета, похоронив 7 человек из 21, находившегося на борту. Причина катастрофы - взлет с застопоренными рулями.
К настоящему времени почти все Ан-8 списаны. Самолет № 9340504, окончивший свою службу в ПВО Закавказского ВО, был передан в музей ВВС в Монино. Один Ан-8 стоит на аллее Трудовой славы ТАПО им В.П.Чкалова. Продолжают эксплуатироваться 5 "восьмерок". Они принадлежат российским коммерческим авиакомпаниям и летают в странах Ближнего Востока. Использовать Ан-8 над территорией самой России запрещено. Эпизодически эти самолеты бывают в Киеве, прилетая для продления ресурса на АНТК им. О.К.Антонова. На базе Ан-8 были построены две опытные машины и разработано несколько интересных нереализованных проектов.
В 1959 г. одну из серийных "восьмерок" переоборудовали в вариант топли-вовоза. Этот самолет, получивший обозначение Ан-8Т, позволял транспортировать все виды автомобильных, авиационных и ракетных топлив. В зависимости от задачи грузовая кабина оборудовалась двумя цистернами (по 5300 л) для нефтепродуктов либо спецемкостью (объем - 5000 л, вес брутто - 8000 кг) для окислителей на основе азотной кислоты, либо резервуаром (вес брутто -11000 кг) для жидкого кислорода. Необходимость обеспечения пожаробезопасности и защиты конструкции от агрессивного воздействия паров окислителей потребовала проведения специальных мероприятий. Грузовую кабину оборудовали системой пожаротушения. Топливные емкости оградили специальным кожухом. Свободное пространство между емкостями и кожухом предусматривалось продувать организованным потоком воздуха. Однако все проблемы по-жароопасности и токсичности не были решены, поэтому Ан-8Т так и остался в единственном экземпляре.
