Выступив против нарушивших договор турков, Иоанн захватил Лаодику и Сазополь, в 1133 году отбил у турок Кастанон и Гангры, а в 1135 году в Киликии овладел Тарсом и принял сдачу Аварназа. В 1122 году он успешно вел войну с печенегами, в 1124 — победил сербов и заключил мирный договор с венграми. В 1137 году император выступил против княжества крестоносцев Антиохии, и князь Раймонд признал его своим сюзереном. После этого Иоанн вторгся в Сирию, где взял Пизу и Сесер. Во время этого похода его малолетний сын Мануил без ведома отца вступил в неравный бой с турками и с большим трудом победил их. Император при всех похвалил сына за отвагу, а потом отвел в палатку и выпорол за самоуправство. В 1143 году на охоте Иоанн дротиком убил огромного кабана, но при этом поранился своей отравленной стрелой. Почувствовав приближение смерти, он созвал придворных и объявил своим преемником младшего сына Мануила.
Два его старших сына умерли, а третий, Исаак, прославился своей трусостью.
В первые годы правления Мануил I был щедр, милостив и приветлив к приближенным, охотно выслушивал их советы. Но со временем он изменил стиль правления и стал обращаться с приближенными как с рабами, всем ему обязанными, уменьшились и его благодеяния, т. к. все больших расходов требовало ведение бесчисленных войн.
Мануил был самым воинственным императором из Комнинов. Он воевал против турецкого султана Мансута и гнал его до самой Никонии.
Тактику партизанской войны он применил против выступивших во второй крестовый поход пилигримов. Он воевал с нормандцами и с половцами, победил сербов и венгров, вел войну в Италии.
В 1158 году Мануил снова пошел на Антиохию, но, сраженный изъявлением верноподданнической покорности князя Рейнальда, простил ему все прегрешения и женился на юной и прекрасной антиохской принцессе Марии.
В 1168 году он в союзе с иерусалимским королем Амарильхом предпринял поход в Египет, но осада Дамиетты была снята после того, как египтяне сожгли все осадные машины.
В 1176 году Мануил начал большой поход против турок. Построив крепости Доривлею и Сувлет, он направил войска на Иконию. Но его воины были разбиты в Иврицких теснинах, а сам император, один из немногих оставшихся в живых, вынужден был просить мира у турецкого султана, пообещав разрушить Доривлею и Сувлет. Но разрушил он только Сувлет. Тогда турки снова начали нападать на азиатские земли, принадлежавшие Византии. Мануил разгромил турок при переправе через реку Менандр и после этого охладел к политике. Он увлекся астрологией, а перед смертью постригся в монахи.
