Ко времени похода Александра Персидская держава сохраняла лишь призрачное единство. Сатрапии (наместничества) превратились в полусамостоятельные государства, которые весьма неохотно выделяли воинов и припасы в армию царя и к тому же враждовали друг с другом. Александр же располагал единой армией Македонии и всех крупных греческих полисов (кроме Спарты). Внутренняя слабость Персии была главной причиной, почему Дарий не рискнул принять план Мемнона. Ведь в случае отступления персидского войска многие сатрапии могли без боя перейти на сторону Александра.
В битве при Гранике численный перевес был на стороне греко-македонского войска. Александр имел в своем распоряжении 32 000 пехотинцев и 5100 кавалеристов. Дарий мог противопоставить ему не более 20 тысяч пеших воинов, половину из которых составляли греки, и не более 3 тысяч кавалеристов-персов. Персидские войска заняли оборонительную позицию в сильно пересеченной местности, прикрытую Граником, рассчитывая отразить нападение превосходящих сил противника. Александр построил в центре фалангу гоплитов с «косым клином», а на флангах поставил кавалерию и легкую пехоту. Сильнейшая часть фаланги форсировала Граник и рассеяла персидских лучников до того, как они смогли нанести ей сколько-нибудь существенные потери. Македонская конница рассеяла персидских кавалеристов, а потом обрушилась с фланга на греческих наемников, которые понесли наиболее тяжелые потери. Войско Дария вынуждено было отступить.
В сражении при Гранике греко-македонское войско потеряло убитыми 85 всадников и 30 пехотинцев. Можно предположить, что не менее 500 человек было ранено. О потерях персидской армии достоверных сведений нет, но эти потери наверняка в несколько раз превышали потери греков и македонцев.
После победы при Гранике армия Александра без боя захватила большинство греческих городов Малой Азии. Только Милет и Галикарнас пришлось брать штурмом. Персы под командованием греческого полководца Мемнона смогли эвакуироваться оттуда морем. Сам Мемнон вскоре умер, что было большой потерей для Персидской империи: она лишилась единственного достойного противника Александра. После взятия Милета Александр отослал почти весь свой флот к берегам Эллады — в нем больше не было нужды, поскольку богатые малоазийские города обеспечили греко-македонской армии надежное снабжение.
В 333–334 году македоняне без боя заняли Карию, Ликию и Памфилию на юго-западе Малой Азии. Затем Александр захватил Киликию и двинулся в Сирию. Туда же пришел из Вавилона Дарий с вновь сформированной армией.
