Филипп замышлял войну против Персии — самого богатого государства того времени. Для этой цели Македония в 338 году создала союз всех греческих государств, за исключением Спарты. Но в разгар подготовки похода на Восток, в 337 году, Филипп был убит. Войско возглавил его сын Александр.
В 336 году македонский авангард во главе с Парменионом вторгся в Малую Азию. В это время вспыхнуло антимакедонское восстание в Фивах, где оказался в осаде небольшой македонский гарнизон. Узнав об этом, Александр с основной частью армии двинулся в Беотию. Он атаковал Фивы, из цитадели которых совершили вылазку осажденные македоняне. Город был взят, а 30 тысяч фиванцев проданы в рабство.
Пока Александр расправлялся с Фивами, Парменион потерпел ряд неудач в борьбе с греческим полководцем Мемноном, служившим царю Дарию, и 335 вынужден был отступить к Геллеспонту. От полного разгрома Пармениона спас Александр, переправившийся в 334 году в Малую Азию во главе 35-тысячного греко-македонского войска. Персы, хотя и имели флот, значительно превосходящий по числу кораблей флот греков (400 судов против 160 у Александра), не смогли помешать высадке. Македонский царь оставил в Греции 12 тысяч пехотинцев и 1,5 тысячи кавалеристов, чтобы поддерживать свое господство в стране и отражать возможные вылазки Спарты и персидские десанты. В отличие от греко-персидских войн V века до н. э. и Пелопоннесской войны, в новой войне между греко-македонским союзом и Персидской империей господство на море не имело существенного значения для исхода боевых действий. В отличие от Балкан, на территории Малой Азии и Сирии, где проходили первые сражения, производилось достаточно продовольствия, чтобы прокормить армию Александра.
Мемнон предлагал не принимать боя с македонским войском, а отступать вглубь страны, уничтожая все запасы фуража и продовольствия. Затем, когда армия Александра ослабнет, полководец предлагал дать ему бой, собрав все войска из восточной части Персидского государства. Однако Дарий не хотел без боя отказываться от богатых малоазийских провинций и недооценивал силу неприятельской армии.
Первое сражение произошло у реки Граник в Малой Азии. Здесь Александр столкнулся с наиболее боеспособной частью персидского войска — греческими наемниками. После Пелопоннесской войны наемничество широко распространилось в Греции. Гражданские ополчения к концу этой войны фактически превратились в профессиональные армии. Многие греческие воины за двадцать с лишним лет почти непрерывных боевых действий привыкли к военному ремеслу. Оставшись без работы в родном полисе, они нанимались на службу к персам. Кроме того, в войске царя Дария III, противостоявшем армии Александра, находились и греки из подвластной Персии Малой Азии.
