Слухи о серебряных месторождениях влекли испанцев из Мексики на север, в глубь континента. Франсиско Васкес де Коронадо в 1540 году совершил экспедицию на территорию современного штата Нью-Мексико, а оттуда на Великие равнины. Слухи оказались ложными. В этих местах не было никаких богатств, способных сравниться с Мексикой. Окончилась ничем и экспедиция под руководством Эрнандо де Сото, который между 1539 и 1542 годами жестоко разграбил земли в окрестностях Нижней Миссисипи. В 1540 году он выиграл битву с народом чокто при Мобиле (Сельма, Алабама), где его кавалерия имела огромное преимущество на открытом пространстве. После смерти Сото Луис де Москосо в 1542–1543 годах двинулся на территорию современного Восточного Техаса. Болезни, которые они принесли с собой, оказали опустошительное воздействие на местное население.
Отсутствие выгоды – не единственная, но достаточно важная причина, почему Испания проявляла сравнительно слабый интерес к регионам севернее Мексики. В 1598 году испанцы смогли продвинуться на север и закрепились в месте, которое они называли «Нью-Мексико», но основанное там поселение Санта-Фе так и осталось стоять особняком, не в последнюю очередь из-за того, что подход к нему с Тихого океана вопреки ожиданиям оказался затруднен. После на юге в 1527–1541 годах была завоевана (отчасти «с помощью» занесенной испанцами малярии) значительная часть Юкатана, где был центр когда-то великой цивилизации майя. Народ итца из региона Петен удалось окончательно покорить только в 1697 году.
В целом испанская колониальная политика и установленные ими порядки, в том числе искоренение местных религиозных культов, существенно повлияли на местное общество и помешали населению восстановиться после эпидемии. Со временем это стало для завоевателей проблемой: коммерческие возможности, которые открывало плантационное сельское хозяйство и добыча ценных металлов, были напрямую связаны с количеством рабочих рук. Этот ресурс, очевидно, было проще всего пополнить, порабощая коренное население, которое жило за пределами контролируемых испанцами территорий. В XVI веке испанцы начали массово угонять в рабство жителей Гондураса и Никарагуа – это стало одним из прямых последствий войны. Выгода, которую приносила продажа рабов, шла рука об руку с дестабилизацией коренного общества: испанцы поощряли конфликты между племенами с целью захвата людей в рабство. Похожие процессы происходили в Западной Африке. В результате люди превратились в товар – в этом заключалось основное воздействие работорговли на отношения между европейцами и коренными американцами.
