В Новом Свете, если встречались между собой представители разных западных миров, столкновение оборачивалось резней – и это несмотря на то (а отчасти и благодаря тому), что европейцы были там в меньшинстве. Например, в 1565 году испанские войска перебили гугенотов (французских протестантов), обосновавшихся во Флориде. Противников убивали, чтобы не держать пленных, но главную роль все же играла религиозная нетерпимость, уверенность в собственной правоте, а также осознанное стремление уничтожать тех, кто мог представлять угрозу. Точно так же в Средиземноморье, где христиане и мусульмане активно обращали друг друга в рабство, христианам не приходилось рассчитывать на милость единоверцев.
Имея дело с ацтеками и инками, испанцы разрушали империи, но в других регионах Северной и Южной Америки все было иначе, поскольку здесь завоевателям противостояли отдельные племена. Впрочем, это отнюдь не значит, что с ними процесс происходил одинаково, ведь племена проживали в разных природных условиях и стояли на разных ступенях экономического, социального и политического развития. Некоторые племена были высокоразвитыми, как, например, занимавшиеся добычей изумрудов чибча-муиски из высокогорных районов Колумбии, покоренные в ходе грабительской испанской экспедиции в 1536 году. Сопротивление коренных жителей в сочетании с труднопроходимой местностью создавало для испанцев огромные трудности. Бернардо Варгас Мачука, находившийся с 1580-х годов в Венесуэле, Панаме и Колумбии, писал об опасности, которую представляли традиционные тактики коренных народов (отравленные стрелы, сброшенные с высоты огромные камни, засады и ямы), и о способности местного населения замечать и использовать в своих интересах недостатки испанского вооружения (подмоченный дождями порох).
Масштабы и характер испанского имперского присутствия в немалой степени зависели от силы местного сопротивления. Там, где испанцы не получали поддержки коренного населения, как это было, например, в центральной части Чили, их ждали серьезные трудности. В Чили испанцев вытеснили из южной Центральной долины в 1598–1604 годах, после чего река Био-Био стала границей, и арауканы по ту сторону реки сохранили независимость.
В Северной Мексике испанцы столкнулись с сопротивлением кочевых воинов Гран Чичимека, которые метко стреляли из лука и эффективно использовали свое искусство в той местности, где движение испанской конницы было затруднено. В ответ испанцы собрали союзников из местного населения и придали конфликту вид очередного эпизода вековечной вражды между кочевым и оседлым народами. Однако расправиться с противником испанцам так и не удалось. На военные действия уходила большая часть прибыли, которую приносили местные серебряные рудники, а туземцы тем временем захватывали и использовали испанских лошадей, становясь еще более мобильными. Снизить напряженность помог отказ от агрессивной политики: испанцы прекратили набеги и захват рабов и перешли к более мирным приемам: подкупу и христианской миссионерской деятельности. Культурное доминирование и подрыв самостоятельности коренных народов были не единственным вариантом развития ситуации на Американском континенте. Особый статус был у обширных «срединных земель», так называемого фронтира, входившего в состав Испанской империи. Долгое время это понятие было связано не столько с конкретной географической областью, сколько с формой контроля Испании за этими землями. В Северной Мексике смена политического курса дала возможность расширить жилые поселения и основать форты, тем самым изменив характер заселения.
