Царским указом 25 января 1879 г. Лорис-Меликов был назначен генерал-губернатором Астраханской, Саратовской, Самарской и Ставропольской губерний, «в видах безотлагательного принятия мер к прекращению обнаружившейся заразы и предупреждения дальнейшего распространения на другие местности» (Д.А. Милютин. Дневник 1878–1880 гг. М., 1950. С. 113).
Состоялось знакомство генерала Лорис-Меликова с краем. Его поразило грубое несоответствие природного богатства края с нищетой и антисанитарией податного населения. В нем все более и более накапливался политический потенциал, который будет скоро востребован в истории императорской России. Успешная борьба с чумной эпидемией стяжала ему славу энергичного и умелого администратора.
По совету Дмитрия Милютина Лорис-Меликов для борьбы с крамолой был назначен военным генерал-губернатором Харьковской губернии, где активизировались народовольцы.
В Петербурге между тем продолжались покушения на царя. Прибыв в Петербург 2 апреля 1879 г., Лорис-Меликов уже вечером был у военного министра Дмитрия Милютина.
В феврале 1880 г. произошел взрыв в столовой Зимнего дворца. К счастью для царя, в этот момент его не было на месте.
Император все больше погружался в личную жизнь. В Зимнем дворце под одной крышей жили больная императрица Мария Александровна и молодая княжна Екатерина Михайловна Долгорукая, с которой царь создал новую семью. У Долгорукой было трое детей (две дочери – Ольга и Екатерина и сын Георгий, второй мальчик умер).
В мае 1880 г. старая императрица скончалась, а император, едва дождавшись сорока дней после ее смерти, 18 июля 1880 г. вступил в морганатический брак с княжной Долгорукой. В тот же день царь издал Указ Правительствующего Сената о совершившемся событии и о даровании княжне Долгорукой титула и фамилии светлейшей княгини Юрьевской, в память о Юрии Долгоруком, к которому восходил ее род. Всем трем ее детям были дарованы те же титулы.
Воспоминания современников сохранили свидетельства ликования царя по поводу новой свадьбы: «Четырнадцать лет я ожидал этого дня, я боюсь моего счастья. Только бы Бог не лишил меня его слишком рано» («Воспоминания» князя Барятинского – брата мужа младшей дочери Александра II Екатерины Александровны).
30 января 1880 г. Лорис-Меликов прибыл в Петербург и был принят во дворце в числе других сановников. Дмитрий Милютин записал в своем Дневнике: «Обедал вместе с Лорис-Меликовым у царя».
5 февраля грянул взрыв в столовой Зимнего дворца. Это было делом народовольцев. Лорис-Меликов с большим возмущением квалифицировал этот акт как «преступление, позорящее наше общество». Правительство судорожно стало изыскивать экстренные меры для предотвращения последующих террористических актов. 9 февраля 1880 г. по решению императора Александра II была учреждена Верховная распорядительная комиссия с чрезвычайными полномочиями, направленными против злоумышленников и террористов. Председателем Распорядительной комиссии царь назначил Лорис-Меликова. Ему предоставлялись диктаторские полномочия.
