В 1847 году в июне приехал в Оренбург ссыльным известный малороссийский поэт Т. Г. Шевченко, отправленный потом солдатом в Орскую крепость.
В 1848 году при Оренбургском войсковом правлении учреждена типография.
В том же 1848 году в Оренбурге свирепствовала холерная эпидемия, которая была ужасна. Старожилы рассказывают, что люди умирали на улицах, и все, кто только мог, убегали из города. Холера уничтожила около половины всего населения Оренбурга. Жара достигала 40 и более градусов.
В 1850 году часть Оренбургского края отошла в открываемую Самарскую губернию.
В 1851 году 26 марта В. А. Перовский снова занял в Оренбурге пост главного начальника края с переименованием в Оренбургского и Самарского генерал-губернатора.
В половине мая 1853 года Перовский предпринял знаменитый Кокандский поход ― вглубь степей, следуя из Оренбурга по реке Илеку на укрепления: Карабутак, Уральское, Раим, и через пески Кара-Кумы достиг до берегов Аральского моря, близ устьев реки Сыр-Дарьи; затем взял с бою кокандские укрепления Чим, Кош и Кумыш-Курган, расположенный на Сыр-Дарье. Двадцать восьмого июля взял штурмом сильную кокандскую крепость Ак-Мечетъ[30], защищаемую 20-ю тыс. кокандских войск.
В увековечение этого подвига названная крепость 31 августа того же 1853 года по Высочайшему повелению переименована в форт Перовский (ныне город Перовск Сыр-Дарьинской области), а сам Перовский возведен в графское достоинство. Впоследствии из новых укреплений, расположенных по Сыру, образована Сыр-Дарьинская пограничная линия со штаб-квартирой в форте Перовском.
Взятием Ак-Мечети и устройством Сыр-Дарьинской линии было положено прочное начало к покорению кокандского ханства, обеспечено поступательное движение русских вглубь Азии, завершившееся впоследствии окончательным присоединением кокандского ханства и завоеванием всего Туркестанского края.
Бывшая в 1854 году холера за один месяц унесла в Оренбурге 700 человек.
В том же 1854 году старанием председателя Оренбургской пограничной комиссии Григорьева при канцелярии генерал-губернатора заведена библиотека, вполне приноровленная к изучению Оренбургского края, легшая в основу публичной библиотеки.
С 1856 года установлен ежегодный взнос в Оренбург чудотворной Казанской (Табынской) иконы Богоматери.
В том же году выстроено здание для музея и архива, впоследствии обращенное в гауптвахту.
В 1858 году по проекту Оренбургского и Самарского генерал-губернатора А. А. Катенина открыт по киргизской степи первый почтовый тракт от города Орска до Уральского укрепления (ныне город Иргиз), продолженный в 1862 году до форта № 1, нынешнего города Казалинска Сыр-Дарьинской области.
