Первыми практиковать «делание умной молитвы» (так её еще называют) стали аскеты-отшельники, анахореты, жившие ещё в 4 веке (например, Евагрий Понтийский, Макарий Египетский). Затем она на долгое время была почти полностью предана забвению, и её возрождение связано с именем афонского монаха Григория Паламы (1286–1359) – византийского богослова, одного из идеологов исихазма (от греч. Hesychia – внутреннее спокойствие, отрешенность) – учения об истечении божественного света, появившегося во время преображения Иисуса Христа на горе Фавор и воспринимаемого удостоенными благодати праведниками. Необходимым условием восприятия этого божественного света, помимо праведного образа жизни, является созерцание, спокойное сосредоточение на имени Иисуса Христа, которое отвлекало бы мысль от всего окружающего. Учение Григория Паламы считается официальной истинно православной доктриной.
В такой молитве исихаст уже при жизни достигает полного соединения с Богом, так что Христос вселяется в человека и человек обожествляется. Наиболее известным и «свежим» примером такого обожествления является молитвенный подвиг преподобного Серафима Саровского, столетие обретения мощей которого отмечалось Русской Православной Церковью 1 августа 2003 года (подробнее см. об этом в описании жизни этого святого).
На первый взгляд во многом методика Иисусовой молитвы сходна с методикой медитации, используемой в психических практиках различных философских или религиозных учений (в йоге, в трансцендентальной медитации, в учении «Дао Дэ Цзин», например). Сходство заключается в том, что в ходе медитации человек также концентрирует свое внимание на каком-либо слове, или же на каком-либо образе, процессе, ощущении. Только в медитации в качестве такого слова обычно используется так называемая «мантра» – некое лишенное явного смысла слово, которое отвлекает человека от посторонних мыслей и освобождает его сознание для проникновения в него информации извне. (Слово «мантра» на санскрите означает мысль, которая может вызвать определенные эффекты). В Иисусовой же молитве («Господи Иисусе Христе, Сыне Божий, помилуй меня грешного») вместо мантры используется имя Иисуса Христа, Который специально явился людям для того, чтобы помочь им соединиться с Богом. Поэтому это Имя является своего рода ключом для проникновения в человеческий мозг всего предусмотренного Богом объема информации (информационно-волнового образа Христа), необходимого для преобразования человека из раба, подобного Адаму, в сына Божия, подобного Самому Христу. В такой молитве, если совершать её постоянно, человек, подобно зернам пшеницы, восстанавливается до своего первоначально задуманного богоподобного состояния.