По совету императрицы Феодосий указал на Иакова, когда освободилась епископальная кафедра в Едессе, а в Бостру послал другого близкого к Иакову монаха Феодора. Несмотря на свое искреннее сопротивление, оба святых мужа должны были уступить непреклонному желанию Феодоры и вернуться к оставленной им деятельной жизни. Посвященные в епископы бывшим александрийским патриархом, они отправились в свои приходы. Но кроме официального назначения, оба епископа получили еще особые секретные полномочия. Феодора поручила им рукополагать священников во всех подведомственных их управлению церквах, посвящать епископов и восстанавливать по мере возможности всеми средствами монофизитскую веру на востоке. Она просила их не ограничиваться только их приходами и указала им в качестве арены их деятельности на всю Аравию и Палестину. Иаков Барадей получил также власть над всей Малой Азией и Сирией. Императрица в согласии с патриархом всеми силами поощряла их и обещала обоим деятелям употребить в пользу их все свое влияние.
В несколько лет Иаков Барадей, благодаря своему усердию, энергии и храбрости восстановил в самом деле монофизитскую церковь. Продолжая дело, начало которому положил в азиатских провинциях Иоанн Египетский и другие, он, переодетый в нищенское платье, часто посещал Сирию, Армению, Каппадокию, Памфилию, Азию и острова: Родос, Кипр, Хиос, Митилену, проповедуя и поучая, рукополагая священников для новых монофизитских общин, устраивая приходы и епископства, и, по словам одного из хроникеров, благодетельное учение могучей рекой разливалось по всей римской империи, благодаря деятельности Иакова.
Напрасно взволнованное поднятым проповедником движением православное духовенство пыталось остановить Иакова. Напрасно Юстиниан под влиянием разнообразных наветов грозил ему смертью, святой муж с честью выходил из окружавшей его интриги и продолжал идти «путем правым». Ведя аскетическую жизнь, он появлялся то в Константинополе, то в Азии, то в Александрии неуловимый, неутомимый. Друзья его были уверены, что сам Господь помогает ему и помрачает умы его недругов, и в кружках монофизитов рассказывали, не без иронии, как шпионы не раз спрашивали у самого Иакова: «Не слышали ли о том, что еретик Иаков прибыл в эти места?» И как, издеваясь над ними, он отвечал, указывая им совершенно противоположное направление: «Да, мне говорили, что он находится теперь в таком-то приходе; если вы пришпорите лошадей — вы наверно захватите его там».
