21 января 1621 года папа Павел V скончался, и после двухдневного заседания конклава новым папой был избран Алессандро Людовиси, принявший имя Григорий XV. Как и кардинал Маффео Барберини, ставший затем папой Урбаном VIII, кардинал Людовиси был опытным дипломатом и умелым шпионом, действовавшим в свое время в Испании и во Франции. На нем лежала ответственность за мирные переговоры между Филиппом III Испанским и Карлом Эммануилом Савойским по поводу разногласий, возникших из-за маркизата Монферрат. 19 сентября 1616 года Людовиси был пожалован в кардиналы, и, как указывают некоторые источники, папа Павел V поручил ему реформирование Священного Альянса и установление ряда призванных регулировать деятельность этой службы норм. Это произошло как раз тогда, когда исполнялось полвека со времени основания Священного Альянса папой Пием V.
Уже в ранге папы Григорий XV начал окружать себя родственниками, которых выбирал для назначения на самые высокие должности внутри Ватикана. Одним из самых важных персонажей в истории Священного Альянса был, по-видимому, его племянник, Людовико Людовиси, родившийся, как и сам понтифик, в Болонье. На следующий же день после интронизации Григория XV Людовико Людовиси был пожалован в кардиналы (в возрасте всего лишь двадцати пяти лет). Молодому племяннику нового папы было поручено курирование религиозных и политических дел церкви, а также операций, осуществляемых папской разведывательной службой.
Два года, в течение которых Людовико Людовиси возглавлял Священный Альянс, прошли под знаком Тридцатилетней войны (1618–1648), притязаний Австрии и войны в Богемии и Пфальце. Его агенты были слишком заняты содействием разгрому дворцовой кандидатуры — Фридриха V, главы так называемой Евангелической Унии, и оказанием поддержки Максимилиану Баварскому (1598–1651).
Григорий XV скончался 8 июля 1623 года, оставив в руках своего племянника, кардинала Людовико Людовиси, ответственность за деятельность Священного Альянса. Однако воцарение в Ватикане нового папы положило конец короткой, но насыщенной карьере Людовико и должности главы папских шпионов. Урбан VIII, сменивший Григория XV, послал Людовико Людовиси в Болонью, архиепископом которой тот стал в 1621 году и где оставался до самой своей смерти 18 ноября 1632 года в возрасте тридцати шести лет. Согласно некоторым источникам, молодой Людовиси был отравлен агентами-протестантами, сторонниками Фридриха V, в отместку за роль, которую он сыграл в их войне против Максимилиана Баварского.
