О приезде в Антиохию апостола Петра говорит в связи со спорами об отношении к обращенным язычникам апостол Павел (Гал. 2, 11–14). Наряду с апостолом Павлом, апостол Петр также традиционно считается основателем антиохийской Церкви, о чем свидетельствуют многие церковные писатели (Евсевий Кесарийский, св. Иоанн Златоуст, блаж. Иероним, св. Лев I Великий). Апостол Петр завершил создание в Антиохии церковной организации. Его епископство предположительно длилось 5–7 лет, после чего он по одним сведениям поставил Антиохийским епископом св. Евода, а по другим — священномученика Игнатия Богоносца, который именуется епископом Сирии. Во II–III в.в. епископ Сирии уже обладает правом созывать Поместные Соборы. В это же время в Антиохии возникает самостоятельная богословская школа, во главе которой стоял Лукиан.
Вскоре начались повсеместные гонения на христиан. Так, в 106 г. по приказу императора Траяна был приговорен к смертной казни св. Игнатий Богоносец. В Риме 20 декабря 107 г., в день языческого праздника, св. Игнатий Богоносец был отдан на растерзание львам. Точная дата его мученичества известна благодаря Мученическим Актам (протоколам допроса и приговору) св. Игнатия, датированным IV–V в.в.
В 311 г. язычники Антиохии потребовали от императора Максимина отменить изданный ранее императором Галерием эдикт о религиозной терпимости в отношении христиан. Их просьба была удовлетворена, и прокуратор Феоткен, отступивший от веры, начал жестокие преследования христиан. После этого многие христиане подверглись мучениям, а остальные были изгнаны из Антиохии и многих других городов Востока (Евсевий. Церк. Ист. IX 11. 2–8).
В 324 г. император Константин Великий, открыто покровительствовавший христианству, разгромил правившего на Востоке императора Лициния, объединив под своей властью всю империю. С этого времени гонения на христиан прекращаются. К этому же времени относится и начало распространения ереси арианства.
Несмотря на целый ряд замечательных личностей на Антиохийском престоле, значение этой кафедры с IV в. начинает падать. Большинство Поместных Соборов в Антиохии в IV в. обсуждали проблемы, поднятые арианскими спорами. На одном из таких соборов (между 327 и 330 г.г.) был низложен епископ Евстафий — один из наиболее убежденных защитников Православия в Никее. Его сторонники (по словам святителя Иоанна Златоуста, вопреки завету самого Евстафия) при выборах нового епископа отделились, составив особую общину. Избранный большинством епископ Павлин Тирский (330 г.) через несколько месяцев был смещен, и его место занял арианин Евлалий, и Антиохийский престол надолго перешел к противникам Никейского вероопределения, положив начало длительному периоду церковных раздоров, раскалывающих Церковь.
