Религиозная ситуация на подвластных Лицинию землях тем временем осложнялась. В Египте среди христиан сначала произошел раскол, когда епископ Мелетий занял непримиримую позицию по отношению к тем священникам, которые сломались во время гонений, а затем там возникло великое еретическое учение. Александрийский пресвитер Арий начал в своих проповедях излагать доктрину, не совпадающую с учением Церкви. Вкратце ее можно изложить следующим образом: только Бог вечен, Христос же был им сотворен, но не равен ему и не единосущен, хотя и является первым и выдающимся творением божьим. Синод египетских епископов отлучил Ария от Церкви, но его поддержали некоторые епископы в Палестине и Малой Азии, в том числе два Евсевия, один из Цезареи, и поныне известный историк Церкви, второй из Никомедии. Новый синод отменил прежнее решение, Арий вернулся в Египет, а конфликт разгорелся с удвоенной силой. Постепенно в него втянулось все восточное христианство, поскольку в дискуссиях, только на первый взгляд богословских, проявлялись всевозможные противоречия и обиды, накопившиеся внутри отдельных общин. Что касается сути спора, то ее можно понимать и как протест греческого образа мышления, проникнутого великой философской культурой, против неточных понятий и определений, преобладавших в тогдашней теологии.
В ходе этих событий, а частично и под их влиянием, Лициний начал менять свое отношение к христианам. Он убирал их из своего окружения, армии и администрации, запретил проводить синоды, препятствовал миссионерской деятельности, но без кровавых гонений. Важной причиной изменения религиозной политики было то, что Константин, враг Лициния, все определеннее занимал прохристианскую позицию.
Оба правителя открыто готовились к новой войне. Началась она весной 324 г. и стала одной из самых крупных и кровопролитных, что когда бы то ни было потрясали империю. Первая битва состоялась 3 июля под Адриануполи. Разбитый Лициний отступил в Византий и успешно оборонялся, защищенный мощными городскими стенами. Там же для лучшего владения ситуацией он назначил цезарем своего высокопоставленного придворного Мартиниана. А тем временем Крисп, старший сын Константина, сумел, стоя во главе флота, разгромить корабли Лициния, которые блокировали пролив Геллеспонт (античное название Дарданелл). Правителю Востока и его цезарю пришлось оставить Византий, бросив там гарнизон, и переправиться на азиатский берег, чтобы не допустить переправы войск противника. И все же Константину удалось обмануть их бдительность и высадиться на побережье Халкидонского полуострова, где в сентябре под городом Хрисополь разыгралось решающее сражение. Побежденные Лициний и Мартиниан укрылись за стенами Никомедии. Византий капитулировал сразу.
