В 1793 году Лопухин назначается ярославским и вологодским генерал-губернатором. На этой должности он остается до начала царствования Павла I. 17 декабря 1796 года император издал следующий указ: «Всемилостивейше повелеваем генерал- лейтенанту Петру Лопухину присутствовать Сената нашего в Московских департаментах». Ему было определено жалованье в размере 2250 рублей в год. При назначении он получил чин тайного советника и Александровскую ленту, то есть стал кавалером ордена Святого Александра Невского.
Перевод с должности генерал-губернатора в сенаторы, в определенном смысле, нельзя было даже считать повышением по службе. Однако для Лопухина такая «рокировка» стала предвестником стремительного взлета и необычайно щедрых милостей, оказанных ему новым императором.
Сын Лопухина, Павел Петрович, рассказывал мемуаристу А. Б. Лобанов-Ростовскому, что его отец был человек «даровитый и в особенности отличался необыкновенною легкостью и быстротой работы». Благодаря этим своим качествам он и заслужил благосклонность государя, когда тот в марте-апреле 1797 года находился на коронации в Москве.
Лопухин был представлен императору вместе со всеми московскими сенаторами. Расспрашивая их о делах и узнав, что Петр Васильевич недавно служил ярославским наместником, Павел I предложил ему задержаться во дворце. Оказалось, что у него находилось какое-то прошение по делу, рассматривавшемуся в Ярославле, по которому он ни от кого не мог получить толкового ответа. Передав прошение Лопухину, император предложил срочно изучить его и дать свое заключение. Петр Васильевич в тот же день собрал все нужные бумаги по этому делу, находившемуся в московском департаменте Сената, и, просидев над ними всю ночь, наутро, в 6 часов, уже находился в приемной государя. Павел I сразу же принял его и остался очень доволен и содержанием доклада, толковым и обстоятельным, и быстротой его подготовки.
После этого случая монарх еще несколько раз давал ответственные поручения Петру Васильевичу, который тот неизменно выполнял быстро и, главное, качественно. Вместе с бароном А. И. Васильевым и графом П. В. Завадовским он занимался делами внешнего государственного займа. Личные свойства Лопухина, его оперативность и основательность в делах, без сомнения, способствовали его возвышению. Но в те времена этого было все же недостаточно для успешной карьеры. На успех нельзя было рассчитывать без поддержки какого-либо влиятельного вельможи, имевшего вес при дворе. И такой покровитель у Лопухина был — светлейший князь А. А. Безбородко.
