Война началась в 1219 году. В сентябре монголы подступили к Отрару. Чингисхан поручил его осаду сыновьям Чагатаю и Угэдею. Город, имевший 50-тысячный гарнизон, защищался шесть месяцев и был взят штурмом в феврале 1220 года. Тем временем армия под командованием другого сына Чингисхана, Джучи, захватила Сыгнак, завоевала Фергану и после упорной осады взяла Ходжент. Сам Чингисхан переправился через Сырдарью, скорым маршем прошёл пустыню Кызылкум и в феврале 1220 года неожиданно обрушился на Бухару. Город сдался после четырёхдневной осады и был разрушен до основания. После этого монголы подступили к Самарканду, гарнизон которого насчитывал 110 тысяч воинов. Большую их часть Чингисхану удалось выманить из города ложным отступлением, заманить в засаду, окружить и уничтожить. Обескровленный этим разгромом, Самарканд сдался (17 марта 1220 года) и был подвергнут безжалостному разгрому. Большая часть его жителей была перебита или угнана в плен. Преследуемый монгольской конницей, хорезмшах Мухаммад бросил без боя Нишапур, Бистам и ещё несколько хорошо укреплённых крепостей и отступил к берегам Каспийского моря. Когда показались монголы, он сел на корабль и уплыл на остров Ашур-Ада. Вскоре он заболел от горя и лишений и скончался в декабре 1220 года.
Оставленный своими владыками Гургандж — древняя столица хорезмшахов — тем не менее упорно защищался более семи месяцев. В конце концов он был взят штурмом и разрушен до основания. Большая часть его жителей погибла. По словам хорезмского сановника Джувейни, бывшая столица огромной империи «превратилась в местопребывание шакалов, убежище сов и воронов». В течение лета и осени 1221 года монголы захватили Балх, Термез, Андхуд, Мерв, Тус, Герат и другие города и крепости Хорасана. Всё население этих крупнейших городов мусульманского Востока было вырезано или продано в рабство (при этом только в одном Мерве было перебито около 500 тысяч человек). Очевидец крушения державы хорезмшахов историк ан-Насави писал: «Люди стали свидетелями таких бедствий, о которых не было слышно в минувшие века, во времена исчезнувших государств… Кровопролития, грабежи и разрушения были таковы, что селения были покинуты, а земледельцы уходили голые. Было извлечено открытое и закрытое, выжато явное и спрятанное, и стало так, что не было слышно ни блеяния, ни рёва: лишь кричали совы и отдавалось эхо».
В ноябре 1221 года Чингисхан двинулся в Афганистан, взял Бамиан и на берегах Инда в чрезвычайно кровопролитном сражении разгромил армию нового хорезмшаха Джалал ад-дина. Большинство хорезмийцев было перебито. Однако сам хорезмшах с небольшим числом сподвижников сумел переплыть Инд и бежал от погони. Опустошив весь Афганистан и Северный Пенджаб, Чингисхан в феврале 1225 года возвратился в Монголию.
