В 1930 году его вновь арестовали. Теперь — по обвинению в выдаче «ложной справки о самоубийстве» профессора Михайловского, который находился в состоянии душевной болезни. Этот документ разрешал отпевание, но он же послужил формальным поводом к аресту святителя. Итог следствия в ОГПУ — «выслать в Северный край сроком на 3 года». Владыка Лука в автобиографии вспоминал истинные причины ареста: «23 апреля 1930 года я был вторично арестован. На допросах я скоро убедился, что от меня хотят добиться отречения от священного сана». Ссылку в Архангельск сам владыка считал весьма легкой, в городе он работал хирургом в большой амбулатории. Ссылка закончилась в ноябре 1933 года. Вернувшись в Ташкент, он не смог найти работы. Место врача в районной больнице ему дали в небольшом среднеазиатском городке Андижан. А через год он вернулся в Ташкент, где в городской больнице заведовал гнойным отделением.
Осенью 1934 года в Медгизе вышло первое издание книги «Очерки гнойной хирургии», ставшей практическим пособием для нескольких поколений хирургов. Но не только технической стороне постановке диагнозов и оперативным методам лечения учит святитель на страницах этой книги — подлинно человеческим отношением к больному, христианским милосердием дышат подобные строки: «Приступая к операции, надо иметь в виду не только брюшную полость и тот интерес, который она может представить, а всего больного человека, который, к сожалению, так часто у врачей именуется «случаем“. Человек в смертельной тоске и страхе, сердце у него трепещет не только в прямом, но и в переносном смысле…». На протяжении всей книги перед читателем проходят яркие образы людей с их страданиями и немощью. В предисловии к пятому изданию «Очерков гнойной хирургии» говорится, что «по своим научным, клиническим и литературным достоинствам книга В.Ф. Войно-Ясенецкого представляется уникальной, не имеющей аналогов в мировой медицинской литературе. Скромно названная автором «очерками“, она справедливо может считаться «Энциклопедией гнойной хирургии“ или «Энциклопедией пиологии“».
В 1935–1936 годах епископ работал в Ташкенте в Институте неотложной помощи, читал лекции в Институте усовершенствования врачей. Утро владыки начиналось в семь часов с молитвы в храме, где он служил и проповедовал по воскресным и праздничным дням.
В 1937 году святителя Луку обвинили в шпионаже в пользу иностранной разведки. Для сфабрикованного дела необходимы были ложные признания, их выбивали из владыки многомесячными пытками и издевательствами. Сам архиепископ говорил об этом так: «Был изобретен так называемый допрос конвейером, который дважды пришлось испытать и мне. Этот страшный конвейер продолжался непрерывно день и ночь. Допрашивавшие чекисты сменяли друг друга, а допрашиваемому не давали спать ни днем, ни ночью. Я опять начал голодовку протеста и голодал много дней. Несмотря на это, меня заставляли стоять в углу, но я скоро падал на пол от истощения. У меня начались ярко выраженные зрительные и тактильные галлюцинации, сменявшие одна другую. То мне казалось, что по комнате бегают желтые цыплята, и я ловил их. То я видел себя стоящим на краю огромной впадины, в которой расположен целый город, ярко освещенный электрическими фонарями. Я ясно чувствовал, что под рубахой на моей спине извиваются змеи. От меня неуклонно требовали признания в шпионаже, но в ответ я только просил указать, в пользу какого государства я шпионил. На это ответить, конечно, не могли. Допрос конвейером продолжался тринадцать суток, и не раз меня водили под водопроводный кран, из которого обливали мою голову холодной водой».
