После ряда войн по договору 1508 года великого князя Василия III с королем польским и великим князем литовским Сигизмундом I Воротынск вошел в состав земель Московского государства.
Сын Михаила Федоровича – Иван Михайлович Воротынский при дворе Василия III занимал высокое положение «слуги» и активно участвовал в русско-литовским войнах первой трети XVI века. Летом 1507 года он отражал набег татар под Одоевом. В сентябре 1507 года был вторым воеводой передового полка, в 1510–1511 года возглавлял на Туле Большой полк. В летнем походе на Угру 1512 года Иван Воротынский – воевода передового полка. В конце года при походе на Смоленск Иван Воротынский – третий в русской армии в передовом полку, после князей B.C. Можайского и В.В. Шуйского. С.М. Соловьев писал: «Летом 1517 года 20000 татар явилось в тульских окрестностях. Князья Одоевский и Воротынский распорядились очень удачно: пешие ратники обошли татар и засекли им дороги в лесах, где много их побили, а конные стали преследовать разбойников по дорогам, по бродам, потопили много их в реках, много взяли в плен, так что из 20000 очень мало их возвратилось в Крым, и те пришли пеши, босы и наги».
17 января 1522 года Иван Воротынский попал в первую опалу. В 1525 году он был прощен Василием III и дал запись в верности. В 1534 году Иван Воротынский – четвертый воевода Большого полка во время похода Елены Глинской в Коломну. Был женат на Анастасии Ивановне Захарьиной, умершей в 1522 году, затем на Анне Васильевне Велико-Гагиной, дочери В.В. Шестунова.
В связи с бегством в 1534 году С.Ф. Бельского в Литву был арестован правительством Елены Глинской и сослан на Белоозеро, где и умер 21 июля 1534 года. Его удел перешел к трем сыновьям – Владимиру, Александру и Михаилу. Владимир ставший боярином в 1550 году, был членом Избранной Рады, участвовал в казанских походах 1545–1552 годов и умер бездетным в 1553 году. Второй сын Александр в 1558 году был первым воеводой в Казани, боярином с 1560 года. Третий сын, родившийся в 1510 году, Михаил, стал полководцем. Он был женат на княжне Стефаниде Ивановне, имел сына и дочь. В 1551 году Михаил Иванович Воротынский получил почетный титул «царского слуги», при взятии Казани руководил Большим полком, за Казанский поход стал боярином, в течение многих лет командовал русскими войсками на южной границе. В ноябре 1562 года братья Александр и Михаил попали в опалу с конфискацией удела и вместе с женами и детьми были сосланы. Воротынск перешел к Ивану Грозному. В 1564 году Александр был прошен, но вскоре умер. В 1566 году был прошен и Михаил, находившийся в Белоозере, ему был возвращен удел и чин боярина. В конце 1560-х годов вместо Воротынска он получил земли в Стародубе-Ряполовском. Нижнем Новгороде и Муроме. Михаил Воротынский руководил сторожевой службой и «засечными чертами».
