Первый поход на Сирию через горные перевалы Тавра был отражен с большими потерями; царь Митанни, Тушратта, смог отправить часть добычи своему союзнику, царю Египта. Следующее нападение было поэтому подготовлено более тщательно. Наверное, было обнаружено, что главные защитные сооружения Митанни расположены в Северной Сирии. Во всяком случае, по новому плану предстояло пересечь Евфрат у Малатьи и захватить царство Митанни с тыла. Путь был опасным из-за диких племен, обитавших в северных горах, и пришлось совершить предварительный поход, чтобы заставить их покориться; был заключен договор с несколько загадочным царством, которое называли то Ацци, то Хайаса; договор закрепили женитьбой вождя Хитасы на сестре царя. Таким образом обезопасили левый фланг. Перейдя Евфрат, Суппияулиума без труда вернул себе утерянную ранее область Исува и неожиданно напал на столицу Митанни — Вашшукканни, захватил ее и разграбил. Царь Митанни, по-видимому, не оказал сопротивления и избежал сражения. Затем Суппилулиума снова переправился через Евфрат, вошел в Сирию, где местные властители, лишенные поддержки Митанни, поспешили покориться. В планы царя не входили военные действия с Египтом, и он, вероятно, согласился бы провести границу по реке Оронт; но царь Кадеша (аванпоста, входившего в сферу египетского влияния) вступил в бой и был сокрушен хеттскими боевыми колесницами. Хеттская армия проникла к югу вплоть до Абина (библ. Хобах — Бытие XIV. 15), что вблизи Дамаска, и Суппилулиума утверждает, что расширил свои границы вплоть до Ливана. К счастью для него, египетские цари, занятые в это время государственным переустройством, перестали заботиться об обороне империи.
В результате этого блестящего похода, относящегося примерно к 1370 г. до н. э., Хальпа (Алеппо) и Алалах (Телль — Атчана) перешли к хеттам. Дошедшие до нас договоры с царями Нухашше (Центральная Сирия) и Амурру, куда входили район Ливана и большая часть приморской полосы, были, возможно, заключены как раз в это время. Однако Каркемиш, контролировавший главную переправу через Евфрат, и область, известная хеттам как Астата, простиравшаяся вниз по течению Евфрата от Каркемиша до устья Хабура, оставались враждебными и все еще могли рассчитывать на поддержку со стороны непобежденных, хотя и бесславных войск царя Тушратты.
В это время срочные государственные дела заставили Суппилулиуму вернуться обратно в столицу. Своему сыну Телепину, «жрецу», он наказал держать в повиновении Сирию, что было явно нелегко. Сирийские княжества были разделены на прохеттские и промитаниийские, и каждая из этих фракций жадно следила за исходом борьбы между великими державами. К счастью для хеттов, государство Митанни само было раздираемо междоусобицами. Царь Тушратта и его предшественники вступили в союз с царями Египта, и обе династии были тесно связаны дипломатическими браками. Но теперь Египет оказался шаткой опорой, и одна из соперничавших ветвей митаннийской царской семьи усмотрела в затруднениях, которые испытывал Тушратта, шансы на захват власти. Эта партия обратилась за помощью и поддержкой к Ашшурубаллиту, честолюбивому царю Ассирии, чьи предшественники платили дань царям Митанни. В результате Тушратта был убит, и новый царь, Артатама, а за ним и его сын Шутарна признали независимость Ассирии и осыпали ее царя пышными дарами из дворца Тушратты.
