В августе 1557 года великим магистром ордена иоаннитов стал гасконец Жан Паризо де ла Валетт, в тридцатилетнем возрасте участвовавший в защите Родоса от армии турецкого султана Сулеймана.
18 мая 1565 года тридцатитысячная турецкая армия, состоявшая только из янычар, под командованием сераскера Мустафы-паши, штурмовавшего Родос в 1522 году, высадилась на Мальте. У великого магистра было 600 орденских рыцарей и 7 000 солдат. Чуть позже из Сицилии удалось перебросить на Мальту около пятидесяти рыцарей и тысячу испанских аркебузиров.
Форт Сет-Эльмо защищали 120 рыцарей и рота испанцев – турецкий штурм Мальты начался с него. За месяц боев, в которых погиб почти весь гарнизон, сократив янычар на 10 000.
15 июля 1565 года ожесточенный штурм выдержала Бирга. Тысяча янычар на десяти кораблях попробовала обойти Биргу через южную сторону форта Сан-Анжело, но попала под убийственный огонь засадной батареи, первый же залп которой отправил на дно девять судов и восемьсот янычар.
До 7 августа продолжался непрерывный обстрел крепости Бирги, и штурм, произошедший в этот день, закончился бы её взятием, если бы отряд, направленный Ла Валеттом, не разгромил лагерь турок, которые вернулись его отбивать. 18 августа еще один турецкий штурм был отбит благодаря изумительному мужеству отчаянно рубившихся рыцарей по главе с раненым Ла Валеттом.
6 сентября 1565 года, за день до окончания осады, на восточном побережье Мальты высадился отряд солдат, посланный испанским королем Филиппом II из Сицилии. Турки, потеряв 25 000 человек, покинули Мальту. Потери ордена составили 260 рыцарей и 7 000 солдат.
Мальтийский орден стали называть «морским щитом Европы», а Бирга в 1565 году получила наименование «Читта Витториза» – «город Победы». Описания осады, сделанные современниками, дошли до нашего времени:
«Сто пятьдесят турецких военных кораблей, с армией до сорока тысяч человек, показались на горизонте Мальты. Командующий Мустафа-паша решил сейчас же атаковать Сент-Эльмо, так как от владения этой крепостью зависело владение гаванью, представлявшей безопасную якорную стоянку флоту.
Несмотря на сильнейший артиллерийский огонь из крепости и невообразимые затруднения, были проложены в скалистой почве, под надзором искусных турецких инженеров, углубления, которые, хотя и стоили жизни тысячам людей, но уже 24 мая 1565 года давали возможность обстреливать вражеские укрепления из пушек разного рода, так что внешние стены и укрепления в короткое время были обращены в кучи мусора. Равелин крепости скоро был захвачен турками, которые неустанно, даже ночью, при помощи фашин и наполненных шерстью и землею мешков, возвышали эти захваченные передовые шанцы, пока не достигли возможности, под прикрытием помещенных здесь пушек, вопреки отчаянному сопротивлению гарнизона, построить мост к брустверу, на котором завязалась ужасная резня, стоившая жизни большому числу жителей, чем пало с начала обороны.
