Несколько не по порядку литера "S" означала главное отличие новой модификации – способность нести ракеты средней дальности с полуактивной, радиолокационной головкой самонаведения AIM-7 "Спэрроу". Для размещения необходимого оборудования, обеспечения пуска этих ракет, пушку М.61 "Вулкан" пришлось снять. "Спэрроу" обычно крепилась под внешней парой пилонов. Всего истребитель имел уже девять точек крепления подвесного оружия, чему способствовала усиленная конструкция планера и стоек шасси. Еще одним отличием был модернизированный двигатель "Дженерал электрик" J79-GE-19, развивавший на форсаже тягу до 8120 кг (сравните с 7167 кг предыдущей модели "7"). На самолет была установлена последняя модель локатора R21G-H/F-15G. Воздухозаборники для снижения вероятности попажа сдвинули назад на 23 см, а под фюзеляжем появились еще два дополнительных гребня.
Прототип F-104S полетел в начале декабря 1966 г. Первые итальянские F-104S сошли со сборочной линии двумя годами позже. 9 июня 1969 г первый самолет был принят на вооружение. Темпы поставок поддерживались в 2-3 самолета в месяц. Первоначально планировалось выпустить 165 F-104S, потом 205, а всего, включая 40 машин для Турции, изготовили 246 F-104S.
F-104S шел на вооружение эскадрилий перехватчиков и истребителей-бомбардировщиков, а с разведывательными контейнерами "Орфеус" голландской разработки мог выполнять и задачи тактического разведчика. Появление в начале 80-х годах нового поколения истребителей поставило под вопрос возможность F-104S успешно вести ближний бой. Но при правильной тактики "Старфайтер" еще мог постоять за себя, что показали учебные бои с "Фантомами", F- 5Е, "Иглами" и даже с верткими "Файтинг Фалконами". При этом пилоты F-104S старались поменьше "дымить" двигателем J79 и избегать маневров с большой перегрузкой. В ближнем скоростном бою побеждает чаще тот, кто первым заметит противника, так что небольшой силуэт и отличные разгонные характеристики были на стороне F-104S. В одном учебном бою пара F-104S заганяла даже "Игл" F-15, хотя это было, конечно, исключением из правил. Впрочем, воздушный бой уже не был основной боевой задачей F-104S. Его боевой нагрузкой стали неуправляемые ракеты в пусковых кассетах LAU-3 и -10, кассетные бомбы BL 755, "железки" Мк 82 и 83, баки с напалмом и, конечно, подвесные контейнеры с 20-мм пушками "Вулкан" М61А1.
К середине 1986 г было потеряно 47 F-104S, а их общее число сократилось до 110, из которых 30% требовали ремонта. Большие проблемы были и с нехваткой экипажей. Поскольку заменять F-104S в Италии до 1995 г не собирались (ждали появления "Евроистребителя"), то в 1983 г самолеты решили модернизировать – появился F-104S ASA (упрощенные системы вооружения). Главным отличием стала установка локатора FIAR 21G/M1 "Сеттер", способного вести селекцию целей на фоне земли. Одновременно была предусмотрена подвеска новых ракет "Аспид"-1 А, имеющих большую дальность пуска и лучшую помехозащищенность, чем "Спэрроу". Кроме того самолет получил всеракурсные "Сайдуиндеры" AIM-9L.
