К моменту начала предварительной проработки Ки-46 главный инженер фирмы Томио Кубо имел опыт работы над проектом Кн-39 - двухместного двухмоторного дальнего истребителя, конкурировавшего с Кавасаки Ки-38, и над проектом разведчика на его базе. Кроме того, Томио Кубо тесно сотрудничал с авиационно-исследовательским институтом университета в Токио, где были разработаны аэродинамически очень чистые капоты под двигатели Мицубиси Ха-26 - 14-цилиндровые "звезды". Капоты не только улучшили обзор пилоту в стороны и снизили воздушное сопротивление, они также позволили полностью убрать стойки шасси в мотогондолы. Для достижения высоких летных данных Кубо выбрал очень тонкий профиль крыла и фюзеляж минимального диаметра. Топливо располагалось в большом баке вблизи центра масс самолета, так что пилот и стрелок-радист размещались в отдельных кабинах, разделенные баком. Проектирование самолета продвигалось медленно, так как потребовались продувки в аэродинамической трубе авиационного института. Самолет был выпущен заводом в Нагойе только в начале ноября 1939 г.
В первый полет самолет поднял майор Фуджита - тот самый, который разрабатывал спецификации на машину. Самолет был оснащен двумя двигателями Мицубиси Xa-26-I мощностью на боевом режиме 900 л.с. на высоте 3600 м. Винты были трехлопастные, изменяемого шага. Опытный самолет показал себя вполне удовлетворительно, и хотя максимальная скорость была только 540 км/ч на высоте 4000 м - на 60 км/ч ниже задания, самолет был хорошо принят армией, так как он все равно превосходил по скорости Ки-15-1 и не уступал даже истребителю А6М2, только что принятому на вооружение флота. Разведчик был запущен в производство под обозначением "разведывательный армейский самолет, тип 100, модель 1" Ки-46-I.
Пока Ки-46 проходил испытания, Мицубиси разработала улучшенный вариант двигателя Xa-26-I с двухско-ростным нагнетателем - Ха-102, выдававший на взлете 1080 л.с. и 1055 л.с. на боевом режиме на высоте 2800 м. Ожидалось, что с новыми двигателями Ки-46 сможет выполнить требования задания по скорости, и Мицубиси получила приказ срочно подготовить под них Ки-46-II. До готовности нового варианта предсерийные Ки-46-I поступили на вооружение армейской летной школы в Симосицу. Они использовались для подготовки пилотов и войсковых испытаний.
Во время войсковых испытаний удалось решить ряд мелких проблем, но в целом пилоты и обслуживающий персонал решили, что новый самолет оказался гораздо более сложным, чем его предшественник Ки-15, и его довольно трудно эксплуатировать в полевых условиях. Пары топлива довольно часто блокировали работу топливопроводов, особенно в условиях жаркого и влажного климата. На Тайване в июне 1940 г были проведены специальные испытания Ки-46-I, а в июне 1941 г - уже с Ки-46-II. В результате с 87-октанового бензина перешли на 92-октановый, а проводку топливопроводов в районе двигателей изменили. Пилоты отмечали, что в длительных полетах на рабочей высоте масло перегревалось, что требовало медленного набора высоты, реакция на элероны была замедленной, а руль высоты - неэффективен. Кроме того ненадежной оказалась кислородная система экипажа. Однако главной проблемой оказалось шасси - из-за резких провалов самолета на выравнивании дело часто доходило до подлома стоек. Несмотря на введение заднего усиливающего подкоса, стойки шасси были в прямом смысле слова слабым местом самолета за весь период его карьеры. Однако все эти проблемы не мешали самолету летать - он быстро пошел в серию, а недостатки, в основном, удалось решить последовательными доработками.
