В 1365 г. иоанниты принимали участие в локальном крестовом походе кипрского короля Пьера де Лузиньяна против Египта — 10 октября их флот участвовал в разгроме египетского флота и во взятии города Александрии. Иоанниты многократно участвовали в набегах на города Леванта, Малой Азии и Египта, постоянно усиливая свою военную мощь.
В 1386 г. Орден иоаннитов купил за 20.000 флоринов Ахейское княжество на Пелопонесском полуострове, но вынужден был покинуть его в 1405 г.
В декабре 1402 г. войска самаркандского эмира Тимура захватили Смирну, практически уничтожив город. Это было опасное соседство. Через год, в 1403 г., родосскими рыцарями был подписан договор с мамелюкским Египтом, направленный против Тимура. В это же время иоанниты восстановили в Иерусалиме свой госпиталь. Мир с Египтом продолжался почти 20 лет. В 1424 и 1425 гг. флот египетского султана атаковал Кипр, и, в конце концов, в 1426 г. остров был захвачен. А в 1440 г. мамелюки появились уже у самого Родоса.
Борьба с мамелюкским Египтом
В 1440 г. 18 галер египетского султана Якмака аз-Захира атаковали Родос. Рыцари отбросили египтян.
"Султан под видом, что будто бы Родос в древние времена зависел от Египта, положил твердое намерение напасть на оной, для чего вооружив флот, состоящий из восемнадцати галер и под командой египетского адмирала, послал его для завоевания Родоса. Адмирал начал войну сию нападением на принадлежащий Ордену остров Шатору, которым и овладел. А затем обратился к Родосу, куда и прибыл 25 сентября 1440 г. Кавалеры, возбуждаемые примером Великого Магистра, вооружась, сопротивлялись высадке неверных. Маршал же Ордена, командовавший флотом, вышел из гавани, и хотя орденский флот был гораздо в меньшем количестве, нежели неприятельский, но маршал решился вступить в сражение с неверными, кои принуждены были отступить. Маршал, приблизившись к неверным, сразился с ними. Сражение сие продолжалось целый день, пока ночная темнота принудила всех разделиться. Победоносные кавалеры, потеряв не более 70 человек, возвратились в Родос, неверных же потеря простиралась до 700 человек" [33].
В 1444 г. рыцари снова отбились от египтян после 40-дневной осады восемнадцатитысячная армия мамелюков осадила столицу Родоса, а флот блокировал гавани — но неоднократные штурмы удачи египтянам не принесли.
"Султан из досады клялся разорить Родос. Великий Магистр, вновь укрепив остров, приготовился к обороне, но едва успел окончить свои укрепления, как вдруг появился пред Родосом неприятельский флот. Начальник оного, высадив на остров 18.000 пехоты, не считая конницы и мамелюков, приблизился к столице и осадил оную, а флот между тем облег гавань. Осада продолжалась 40 дней. Неприятели, дабы овладеть городом, хотя делали много приступов, но наконец отражены храбростию кавалеров и принуждены были сев на суда удалиться"
