За время серийного производства ПС-84 (Ли-2) было выпущено 4937 машин различных модификаций, вариантов, а также опытных машин и различных специальных летающих лабораторий.
Первые ПС-84 сосредотачивались в столичном управлении ГВФ. В Москве организовали и Летный центр для подготовки экипажей нового самолета. В 1940 г. началась эксплуатация ПС-84 на международных линиях Аэрофлота: Москва - Стокгольм, Москва - Берлин, Ташкент - Кабул, Улан-Удэ - Улан-Батор. В том же году самолет начал летать и на 3 внутренних линиях: Москва - Новосибирск, Москва - Ашхабад, Москва - Тбилиси. И для экипажей, и для пассажиров бы выглядел верхом совершенства. Современное пилотажно-навигационное оборудование, высокий уровень комфорта, хорошие экономические характеристики выгодно отличали самолет от машин советских КБ, в том числе и от наиболее совершенного АНТ-35.
В первом варианте ПС-84 (Ли-2) было 14 пассажирских мест. Потом число пассажирских мест было увеличено до 21, а в дальнейшем до 24. Основным в ГВФ был пассажирский вариант ПС-84 (Ли-2П).
Пассажирская кабина ПС-84 (Ли-2П) была тепло- и звукоизолирована, не лишена по тем временам определенного комфорта. Кресла имели регулировку, над ними - багажные полки для мелкого багажа и головных уборов, плафоны, индивидуальное освещение и вентиляция. В хвостовой части самолета находились гардероб, туалет и багажное отделение.
На ПС-84 (Ли2) устанавливались два поршневых двигателя АШ-62ИР мощностью 1000 л.с. каждый конструкции А.Д. Швецова.
Экипаж состоял из двух пилотов, бортмеханика, штурмана, радиста, стюардессы. Первой стюардессой на самолете ПС-84 (Ли-2П) стала Э. Городецкая, летавшая в составе экипажа по маршруту Москва - Ашхабад - Москва.
В 1948 г. прошли первые опыты по применению Ли-2 в сельском хозяйстве. Применение Ли-2СХ в 1948-1955 гг. показало их высокую эффективность в борьбе с вредителями лесов и полей. Однако Ли-2 требовали достаточно большой ВПП, а их эксплуатация обходилась значительно дороже, чем самолета Ан-2, поэтому антоновские машины быстро вытеснили «конкурентов».
В полярной авиации и реже в Аэрофлоте для полетов со снежных аэродромов на Ли-2 применялись убирающееся лыжные шасси.
Для противопожарного патрулирования лесов был разработан Ли-2ЛП, а также были созданы самолет-аэро-фотосъемщ ик Л и - 2Ф, рыборазведч икЛи-2РП.
Для увеличения дальности полета в консолях крыла некоторых Ли-2 устанавливались дополнительные топливные баки по 350 литров. Такие самолеты, получившие обозначение Ли-2Д, в основном использовались на авиалиниях Крайнего Севера и Дальнего Востока, а также в полярной авиации. Дополнительными баками в крыле оснащались Ли-2 «Полярный». Широко применялись эти самолеты при высадке научно-исследовательских станций «Северный полюс», в том числе на дрейфующие льдины.
