Вскоре Ваноцца была снова выдана замуж, а дети для приобретения светских манер были отправлены в дом дальней родственницы Борджиа – Адрианы Орсини. Затем Джованни уехал в Испанию, к брату, чтобы тоже стать военным, так как получение светской должности оказалось трудным делом. Чезаре и Лукреция остались вдвоем. Главой дома был Вирджинио Орсини, который обучал Чезаре основам воинской науки и владению оружием, будучи сам прекрасным воином. Он не раз говорил кардиналу, что Чезаре не должен стать священником, что его призвание – армия, но кардинал был непреклонен. В конце концов Чезаре отправили учиться в университет изучать каноническое право, чтобы стать епископом, и Лукреция осталась совсем одна. Хотя все ее дни были заняты получением всестороннего образования, необходимого для римлянки знатного происхождения, она очень скучала по братьям, особенно по Чезаре.
Вскоре в доме Орсини появилась еще одна девочка – Джулия Фарнезе. Она считалась невестой сына Орсини и, по обычаям того времени, должна была несколько лет до вступления в брак провести в доме будущей свекрови. Лукреция и Джулия подружились, но затем Джулия стала любовницей отца Лукреции – кардинал Родриго в свои 60 лет все еще был жаден до наслаждений. Адриана Орсини спокойно отнеслась к связи невесты сына и Родриго, надеясь, что последний поможет Орсини занять высокий пост. Что касается Лукреции, то она ревновала отца к подруге. Ей было обидно, что отец стал уделять больше внимания Джулии, забыв о собственной дочери. Эта ревность довела Лукрецию до отчаянного шага – девушка решила поменяться с подругой местами. Однажды, когда Родриго прибыл в дом Орсини к Джулии, Лукреция, закрыв подругу в комнате, сама пришла к отцу под ее видом. Родриго сразу раскрыл обман, но, идя навстречу желанию дочери, провел с ней ночь.
Вскоре Лукреция стала женой испанца де Санталлеса. Этот брак и браком нельзя было назвать. Родриго не желал отпускать дочь в Валенсию, где ее муж имел владения. Он выговорил особый пункт в брачном договоре, что Лукреция отправится к мужу, когда «будет готова». Брак был совершен по доверенности – муж и жена так никогда и не видели друг друга.
Став папой под именем Александра VI, Родриго Борджиа использовал все средства для укрепления власти и влияния как на престоле Св. Петра, так и во всей Италии и за ее пределами. Одним из инструментов этой борьбы стала и его собственная дочь – Лукреция. Александр VI решил, что для Лукреции брак с валенсийским сеньором недостаточно выгоден. Брачный союз был быстро расторгнут по причине того, что он так и не состоялся. Поначалу, играя в благочестие, Александр VI решил отправить Лукрецию в Испанию, для чего состоялась помолвка ее с испанским дворянином – доном Гаспаро де Просида, графом Аверза. Но тут события начали разворачиваться таким образом, что стало не до игр: надо было укреплять реальную власть, ибо позиции папы в Папской же области были весьма слабы.
