В X-XIII вв. на территории Среднего Зауралья сформировалась древнемансийская общность. Памятниками этого времени на территории Ирбитского района являются Ирбитское и Юдинское городища. С XIV в. в лесное Зауралье стало проникать тюрское население. В начале XVII в. началась русская колонизация края.
В 1624 г. на р. Нице была основана Чубаровская слобода, подчинявшаяся Тобольску. В 1626/27 г. слободчик Петунька Ощепков основал Ницинскую слободу, находившуюся в подчинении Верхотурью. В 1631/32 г. была основана Ирбитская слобода, в 1633/34 г. – Киргинская, в 1643 г. – Усть-Ирбитская и в 1644 г. – Белослудская. В 1628 г. вблизи современного села Рудного была найдена железная руда. Здесь был открыт первый на Урале и второй в России казенный железоделательный завод – Невьянское рудное железное дело. При заводе возникла Рудная слобода. Предприятие действовало до конца XVII в., снабжая железом Сибирь.
Территория современного Ирбитского района входила в Верхотурско-Тобольский земледельческий район, бывший в XVII веке житницей Сибири. Уроженец Шлезвиг-Голштинии Избрант Идес, проехавший осенью 1692 г. через Ирбитскую, Киргинскую и Чубаровскую слободы, отмечал, что оставленная им местность «превосходит другие не только числом жителей, сколько главным образом плодородием почвы, богатыми урожаями, здесь богатые села, где можно купить что угодно в избытке…»
Вдоль р. Ницы проходило ответвление Государевой дороги из Европейской России в Сибирь, т.н. Слободской путь. В середине XVII века в Ирбитской слободе возникла ярмарка, ставшая местом ежегодного торга Европейской России с Сибирью, Средней Азией и Китаем. Следствием ярмарки стало широкое развитие извозного промысла (ямской гоньбы) среди окрестного крестьянства.
Жизнь на границе с неспокойными южными соседями способствовала формированию в ирбитчанах черт, характерных для жителей фронтира: мужественности, самостоятельности, способности к самоорганизации, веротерпимости. Современники отмечали, что отличительной чертой ирбитчан было уважительное отношение к чужой собственности (отсутствие воровства).
Особенно примечательны события 1662 г. (т.н. «башкирское разорение») и 1774 г. (восстание Е. Пугачева), когда ирбитчане самостоятельно, без помощи регулярных войск, отбили крупные вторжения восставших с южных рубежей государства.
В обороне русских поселений по р. Нице в 1660-е гг. принимал участие известный русский землепроходец В. Поярков. Руководитель обороны Албазина от китайцев в 80-е гг. XVII в. А. Толбузин до этого служил приказчиком Киргинской слободы.
