В 1572 году Дрейк возвратился к американским берегам с двумя небольшими судами и совершил одну из первых пиратских десантных операций — ему удалось захватить испанский город Номбре де Диос, ограбить его и разрушить церкви. Но вывезти добычу не удалось. Налетевший шквал намочил порох, а сам Дрейк был ранен в ногу. Пришлось спасаться бегством. Затем он отправляется в путешествие, которое сразу выделило его из числа простых искателей приключений. Движимый идеей проникнуть к Тихому океану, он организует переход через Панамский перешеек. Индейцы провели его к высокому дереву, с которого он увидел голубую бесконечность Тихого океана. И, как он потом уверял, он вознес в этот момент молитву, чтобы господь дал ему силы выйти в этот океан на английском корабле.
Правда, не он первым поднял английский флаг над Тихим океаном. Это было суждено сделать одному из его спутников по Панамскому походу — Джону Оксенхэму. Перетащив с помощью индейцев через перешеек разобранный одномачтовый бот, какие обычно находились на больших судах для разведки и связи с берегом, Оксенхэм спустил его на воду уже в Тихом океане. Он успел потопить два испанских корабля, но вскоре был настигнут боевыми каравеллами и после короткого боя взят в плен и повешен.
Дрейк же, удовольствовавшись тем, что ограбил несколько сухопутных испанских караванов, возвратился в Атлантику. 9 августа 1573 года он уже в Плимуте, овеянный славой смельчака, знающего путь к незащищенным испанским владениям. Нельзя сказать, что Дрейк разбогател, но он предпочитал не разочаровывать слушателей: успех его следующего похода в значительной степени зависел от произведенного впечатления.
Этот невысокий, плотный здоровяк с очень широкими плечами и грудью казался моложе своих лет. У него были вьющиеся каштановые, коротко подстриженные волосы, острая бородка и пышные усы. Главным украшением круглого лица были широко открытые, веселые голубые глаза. Английский жизнеописатель Дрейка, Бенсон, отметил, что на всех его портретах «удивленный и в то же время настороженный взгляд, как будто он узнал только что о чем-то крайне важном и очень смешном и тут же готов действовать, не исключено, что за чей-то счет». Как бы продолжая эту мысль, другой английский исследователь, Уилкинсон, говорит: «Это, без сомнения, самое внимательное и открытое лицо во всей портретной галерее елизаветинского времени». Лицо было открытым, но настороженным.
Готовясь к плаванию, Дрейк по-разному информировал различных людей о его целях. Королеву и ее ближайших помощников он хотел соблазнить возможностью найти путь к Молуккским островам и другим землям, до тех пор закрытым для англичан, и тем самым изменить баланс сил в борьбе за будущую империю. Перед людьми, которых он надеялся привлечь к финансированию своего плавания, он выдвигал соблазн сказочной добычи у тихоокеанских берегов Америки. А для всех остальных капитан Дрейк готовился отплыть… в Александрию.
