Стремление найти для себя общественную трибуну, с которой он мог бы обратить свой голос не к одному узкому кругу образованного бюргерства, но к более широким слоям народа, заставило Лессинга в 1767 г. переехать в Гамбург, где он становится критиком и фактическим руководителем только что основанного там театра. По мысли Лессинга гамбургский театр, созданный в независимом, "вольном" городе, а не в одном из немецких княжеств, опутанных цепями материального и духовного рабства, должен был превратиться в опорный пункт борьбы с феодально-сословным искусством и собрать вокруг себя лучшие силы немецкой национальной культуры. Однако патриотическое начинание Лессинга и его сотоварищей не встретило поддержки у гамбургской буржуазной публики, равнодушной, как жаловался Лессинг, ко всему, кроме своего кошелька. Результатом работы Лессинга в театре явилось второе крупное теоретическое сочинение писателя - "Гамбургская драматургия".
После краха гамбургского театра, просуществовавшего меньше двух лет, Лессинг был вынужден, чтобы сохранить кусок хлеба для себя и своей будущей семьи (в 1771 г. он обручился с Евой Кениг), принять приглашение брауншвейгского герцога, предложившего ему должность библиотекаря в Вольфенбюттеле. Это был горький кусок хлеба - Лессингу пришлось пожертвовать своей личной свободой, подчиниться мелочной тирании меценатствующего князька. Лишь в 1776 г. Лессинг смог осуществить свою мечту и жениться на любимой женщине, которая умерла через год, убитая нуждой и страданиями.
Годы одиночества и испытаний не сломили благородный и могучий дух Лессинга. Из Вольфенбюттеля он продолжает мужественную борьбу с феодально-поповской реакцией. Лессинг издает сочинение немецкого просветителя Реймаруса, посвященное критике библейских книг, он один вступает в борьбу с целой кликой лютеранских богословов и проповедников. Особенное значение для немецкой общественной мысли имела полемика Лессинга с реакционным церковником Геце, в которой Лессинг мужественно защищал свободу разума, право людей науки открыто обращаться к народу. {См. В. И. Ленин. Сочинения, изд. 4-е, т. 2, стр. 472.} По доносу Геце брауншвейгские власти запретили Лессингу продолжение его памфлетов ("Анти-Геце", 1778), так как беспощадная ирония Лессинга была убийственна для его врагов.
В Вольфенбюттеле Лессинг создает и две свои последние драмы - "Эмилия Галотти" и "Натан Мудрый", проникнутые ненавистью к политическому и религиозному гнету. Умер Лессинг 15 февраля 1781 г.
