Результатом усиленных занятий науками и поездок стало крайнее истощение, от чего Франциск на время потерял голос. И в это же время умерли его бабка и брат Родриго, а немного позже — королева Изабелла.
Все эти события заставили Франциска задуматься о бренности существования, и он принял решение: никогда не служить господину, которого заберет смерть. Франциск в стремлении претворить в жизнь свой план отдаться служению Богу попросил короля отпустить его в Гандию, но Карл и слышать об этом не захотел, назначив вице-канцлером и главным капитаном Каталонии.
Новый губернатор Каталонии остался тверд в своем решении. Конечно, он выполнял свои обязанности, но в личной жизни отрекся от роскоши, начинал день с молитв, ночью часами стоял на коленях, перебирая четки.
Примерно в это же время был создан и активно расширял сферу своего влияния орден иезуитов — «Общество Иисуса». Его агенты старались заручиться поддержкой светских и духовных владык, и один из них встретился с Франциском Гандийским. Тот принял их правила и тайно вступил в «Общество». Через 2 года, 1 февраля 1548 года, он открыто объявил о своей принадлежности к иезуитам. Как иезуит он посетил Рим, где удивил всех скромностью (ведь Рим еще помнил о привычках Борджиа) и передал значительные средства на содержание Римской коллегии, где обучались сотни студентов.
В 1551 году герцог Гандийский получил сан священника и принял пострижение под именем Франциска Борджиа. Первую мессу он отслужил в часовне замка Лойолы, первого генерала иезуитов. О второй мессе отца Франциска рассказывают как о чуде: Франциск проповедовал на кастильском языке, а большинство присутствовавших на мессе владели только баскским, тем не менее люди понимали его слова. Все присутствовавшие плакали от волнения.
После такого блестящего рукоположения Франциск жил в бедном ските, работая наравне с другими послушниками. Но ни светские власти, ни руководство ордена не забыли о нем. Папа римский предложил ему кардинальскую шапку, но Франциск отказался. Он хотел стать монахом, и он стал им, дав главный обет послушания (подчиняться любому приказу генерала ордена). В 1555 году он был назначен комиссаром Ордена в провинциях Испании и Португалии, в этом же году открыл помещение для послушников при монастыре в Симанкас, 20 коллегии в Испании. С этого же времени он стал духовником власть предержащих. Франциск Борджиа неоднократно успешно выполнял поручения при королевских дворах Европы (История показывает, что не все они принесли желаемый результат, но поставленные перед посланцем задачи он выполнял всегда.)
