Помирившись с папой, Фридрих занялся наведением порядка в своих владениях. Причем в Германии он лишь юридически закреплял сложившееся положение вещей, а в Сицилии ломал существовавшую систему, создавая централизованное государство.
Устроив все эти дела, Фридрих обратил свой взор на Ломбардскую лигу. Попытки дипломатическим путем решить конфликт не увенчались успехом, и он в 1237 году выступил против непокорных. 27 ноября в битве при Контенуове он нанес тяжелое поражение войскам Лиги. После этого ему сдались небольшие города, но Милан, Алессандрия, Болонья, Бреши и Пьяченца продолжали сопротивляться. После неудачной осады Бреши Фридрих вынужден был отступить к Кремону, после чего на сторону восставших перешла Венеция, а папа стал открыто поддерживать ломбардцев, в апреле 1239 года снова отлучив Фридриха от церкви.
Осенью 1239 года Фридрих осадил Милан, но не смог его взять и, опустошив окрестности, отправился на Рим. Римляне подготовились к встрече, и Фридрих, оценив ситуацию, повернул войска на Романью. Захватив несколько городов, он узнал о смерти Григория и снова двинулся на Рим. Осада города ни к чему не привела, а разграбление его окрестностей восстановило против Фридриха население и духовенство. Избранный папой Иннокентий IV продолжил политику Григория IX и в апреле 1245 года отлучил Фридриха от церкви. После этого собравшийся собор объявил низложенным императора Фридриха.
Папа не мог реально отобрать власть у Фридриха, но освобождение его подданных от присяги посеяло семена смуты, и князья начали совещаться, подыскивая новую кандидатуру.
Города, завоеванные Фридрихом, начали переходить на сторону восставших. Восстания вспыхнули и в Сицилии. Фридрих терял один город за Другим, терпел одно поражение за другим. Вельможи изменяли ему. Фридрих стал подозрителен и начал прислушиваться к доносам.
В мае 1249 года в битве у речки Фоссальты был взят в плен сын Фридриха Энцио, а в декабре 1250 года, готовясь к походу на Ломбардию, Фридрих внезапно умер.
Немецкие князья выбрали королем ландграфа Тюрингского Генриха Распе, войска которого разбили сына Фридриха Конрада, выступившего против мятежников. После смерти Генриха Распе королем избрали Вильгельма, графа Голландского. Конрад пошел против него войной, и вскоре вся Германия была охвачена огнем усобиц.
После смерти отца Конрад уже не мог противостоять врагам. Он продал и заложил часть своих наследственных земель в Германии и на эти деньги собрал войска. С собранным войском Конрад прибыл в Южную Италию и двинулся на непокорные города. Вместе с братом Манфредом он захватил Аквину, Джерману, Капую, Сен-Джермано и Суэссу. Последним пал Неаполь. После этого в Сицилийском королевстве у Конрада не осталось врагов, и он пошел войной против папы, но заболел лихорадкой и 26 лет от роду умер, назначив своим наследником сына Конрадина.
