Начавшийся 10 июля процесс стал международной сенсацией. На кону оказались такие фундаментальные принципы, как академическая свобода и независимость школы от церкви. Однако дело было еще и в том, что и обвинение, и защиту возглавляли знаменитости самого высокого ранга. Против Скопса выступил сам Уильям Брайан, которого попросил об этом баптистский пастор Уильям Райли, один из ключевых лидеров американского консервативного христианства первой половины 20 века, основатель и руководитель Всемирной Ассоциации Христианских Фундаменталистов. Брайан получил юридическое образование и в молодости работал прокурором, однако после избрания в Конгресс он уже ни разу не выступал в судах. Несмотря на это, Брайан сразу же ответил, что готов возглавить обвинение, причем без всякой оплаты, если на это согласятся юридические власти штата (такое согласие было получено уже через несколько дней). Прославленному политику ассистировали его сын, федеральный прокурор Уильям Дженнингс Брайан Младший, Jr, генеральный прокурор Теннеси и будущий сенатор Соединенных Штатов А. Томас Стюарт и его заместитель Бен МакКензи. Группу защитников возглавил звезда американской адвокатуры Кларенс Дарроу, которому помогали известный защитник гражданских свобод Артур Хейс, его партнер по юридической практике Дадли Малон\Dudley Malone, и профессор права Джон Нилl. Председательское место занимал местный судья Джон Раулстон.
Дарроу запретил своему подзащитному давать свидетельские показания, поскольку прекрасно знал, что тот фактически не наставлял своих учеников в дарвинизме. Он мог бы попытаться убедить присяжных оправдать Скопса, доказав отсутствие в его действиях состава преступления, однако это вовсе не было его целью. Будучи убежденным антиклерикалом, Дарроу стремился добиться отмены самого закона Батлера. Когда судья не позволил ему пригласить для дачи показаний ученых, Дарроу применил блестящий полемический прием. Он вызвал на свидетельское место самого Брайана в качестве эксперта по Священному Писанию и стал задавать ему вопросы о смысле библейских утверждений. В ходе этой дискуссии Брайан стал путаться и его ответы потеряли убедительность. Американская пресса тогда пришла к выводу, что Дарроу одержал убедительную победу. Во всяком случае, он вполне преуспел в демонстрации того, что библейские рассказы о сотворении мира, остановке Солнца Иисусом Навином и пребывании Ионы во чреве кита нельзя понимать буквально.
