Благодаря успеху этих портретов молодой художник получил многочисленные заказы не только в Базеле, но и в других городах Швейцарского Союза. В 1517–1518 годах художник побывал в городе Люцерне, а затем совершил поездку в Италию. В Милане Гансу удалось познакомиться с работами Леонардо да Винчи.
Вернувшись в Базель, Гольбейн женится, вступает в гильдию живописцев и получает многочисленные заказы. Он создает портреты базельских гуманистов, с которыми связан дружбою и которым многим обязан в своем духовном развитии. Художник пишет в 1523 году два портрета Эразма Роттердамского. Они исполнены большой простоты и ясности, на обоих портретах голова ученого изображена строго в профиль. Он полностью погружен в свои занятия; насмешливые морщинки разбегаются вокруг сжатых губ. Здесь мы видим Эразма за его излюбленной работой – сочинительством.
В созданных в те же годы произведениях на религиозные темы Гольбейн постепенно переходит от традиционной пышности к предельному лаконизму.
«Его картина "Мертвый Христос" (1522) скорее может быть названа не религиозным, а философским произведением. Это как бы символическое изображение смерти, проникнутое глубоким трагизмом. Характерно, что Христа художник писал с утопленника» (Н.М. Арне).
Достоевский выразил свое впечатление от картины устами князя Мышкина: «Да от этой картины у иного еще вера может пропасть!»
В 1526 году по заказу упоминавшегося выше Я. Майера Гольбейн создал образ Мадонны в виде покровительницы семьи Майеров.
«Следуя архитектуре капеллы, для которой предназначался заказ, художник избрал в качестве фона ренессансную нишу, изобразив в ней фигуру богоматери с младенцем на руках, – пишет А.Н. Немилов. – Своим плащом она прикрывает коленопреклоненных членов семьи Майера. Глубокая торжественность сочетается в этом образе с удивительной теплотой и ощущением семейной спаянности. Картина невольно воспринимается, как семейный портрет, в котором фигура Мадонны служит композиционным и смысловым центром, как символ святости взаимной любви в этой степенной, добропорядочной семье».
В двадцатые годы продолжаются работы Гольбейна и в области монументальной живописи, но выполненные им росписи общественных зданий в Базеле, к сожалению, не сохранились.
Среди графических работ двадцатых годов выделяется серия миниатюрных гравюр, посвященных теме «Пляски смерти». «…Самым значительным, наряду с портретами и алтарными образами, произведением его первого, базельского, периода стала серия рисунков "Пляска смерти" (около 1525), – пишет М.Н. Соколов. – Являясь в виде ожившего скелета к представителям разных сословий, смерть предстает здесь – в духе философии гуманизма – как праведный судия, всем воздающий по заслугам; в серии преобладает не зловещий гротеск, но чувство естественного круговращения жизни, чему способствует и тончайшее мастерство, в равной мере чуткое и к острой детали, и к общему ритму, неодолимо-закономерному, как сама Природа, принявшая обличье Смерти».
