В 1469 году власть во Флоренции перешла к внуку Козимо Старого – Лоренцо Медичи, прозванному Великолепным. Его двор становится центром флорентийской культуры. Лоренцо – друг художников и поэтов, сам утонченный поэт и мыслитель, становится покровителем и заказчиком Боттичелли.
Художник много пишет по заказам Лоренцо Медичи и его родственников. В 1475 году он расписывает по случаю турнира знамя для Джулиано Медичи. А однажды он даже запечатлел своих заказчиков в виде волхвов на картине «Поклонение волхвов» (1475–1478) Здесь же можно найти первый автопортрет художника.
Около 1477–1478 годов Боттичелли пишет для виллы в Кастелло, принадлежавшей двоюродным братьям Лоренцо Великолепного – Лоренцо и Джованни ди Пьерфранческо Медичи, – одну из самых своих известных картин – «Весна».
И. Долгополов не скрывает своего восторга от этого произведения: «Всмотритесь пристальней в лицо Весны. Вас поразит русалочья лукавость, почти холодность прозрачного взора юной богини… В волшебной приветливости Весны – очарование природы, каждый год восстающей из мрака и хлада зимы, навстречу горячему солнцу. Что-то призывно влекущее скрыто в гордой открытости этой белокурой девушки, усыпанной цветами. Но берегитесь: весна – пора опасная. Глядя на свободно идущую высокую, стройную красавицу, невольно ощущаешь то странное и неожиданное чувство, которое возникает в жаркий майский полдень, когда внезапно вас настигает порыв холодного ветра, пахнущего сырой землей и талым снегом. Испытующе смотрит на нас Флора. Она одна обращена к зрителю. Все происходящее на картине лишь ее окружение. И хотя в середине стоит Венера, это лишь дань регламенту, истинный центр композиции – Весна. Боттичелли создал чарующий, будто случайно увиденный момент из жизни Природы, когда его освещенные на картине фигуры походят на цветущий сад, когда деревья, повинуясь дуновению ветра, чуть-чуть шевелят ветвями, как бы кружась в неуловимом танце. Несмотря на абсолютную условность сюжета, пространства, перспективы "Весны", все же в ее основе лежит живое ощущение бытия».
Начинается наиболее плодотворный период в творчестве Боттичелли. Судя по количеству его учеников и помощников, зарегистрированных в кадастре, в 1480 году мастерская Боттичелли пользовалась широким признанием. В этом году он написал Святого Августина в церкви Оньисанти для Веспуччи, одной из самых знаменитых семей города, близкой Медичи.
С 1481 года Боттичелли работал в Риме. Для Сикстинской капеллы он пишет три фрески: «Сцены жизни Моисея», «Исцеление прокаженного», «Наказание Корея, Дафана и Авирона». В 1482 году художник вернулся во Флоренцию и больше не покидал ее.
