Примерно за год до смерти он женился на сестре Филиберта и Карла, герцогов Савойских, приходившейся королю Франциску I теткой по материнской линии; но, поскольку они почти постоянно жили врозь, детей у них не было, так что единственным его потомком был Ипполито, его внебрачный сын. Что же касается герцогства Немурского, которое было по случаю его женитьбы пожаловано ему Франциском I, то после его смерти оно вновь отошло к французской короне.
В отношении интереса к искусству он был достойный сын Лоренцо Великолепного: его особая любовь к изящной словесности стала еще сильнее благодаря тому, что он побывал при дворе герцогства Урбинского. Бембо сделал его одним из собеседников в своих диалогах о тосканском наречии.
Восемнадцатого августа Лоренцо деи Медичи, унаследовавший от своего дяди командование армией, получил в наследство и титул герцога Урбинского. Защищая этот титул, он при осаде замка Мондольфо был ранен в голову выстрелом из аркебузы. Флоренция, поверив в его смерть, была вне себя от радости; лишь его появление собственной персоной после сорока дней, ушедших на поправку и проведенных им в Анконе, заставило флорентийцев поверить в его исцеление. Но и тогда, по словам историка Джовио Камби, многие упорно верили, что Лоренцо на самом деле мертв, а человек, представший перед ними, это призрак, оживленный злым духом.
Впрочем, тем, кто так страстно жаждал его смерти, долго ждать не пришлось. Герцог Урбинский, женатый на Мадлен де Ла Тур д’Овернь и уже подхвативший болезнь, которую французы ставили в упрек неаполитанцам, а неаполитанцы окрестили французской, заразил ею жену, и она, ослабленная этим недугом, умерла 23 апреля 1519 года, произведя на свет Екатерину Медичи, будущую супругу Генриха II, которой взамен своего угасшего или готового вот-вот угаснуть рода предстояло подарить трех королей Франции и одну королеву Испании.
Спустя пять дней после рождения дочери и смерти жены, то есть 28 апреля, Лоренцо умер в свой черед, и Лев X, единственный оставшийся законный потомок Козимо Старого, Отца отечества, осознал, что старшая ветвь Медичи сведена к трем незаконнорожденным отпрыскам: Джулио, который уже был кардиналом, и Ипполито и Алессандро, которые еще были детьми, поскольку одному исполнилось лишь восемь лет, а другому девять.
Так что во Флоренции во всеуслышание поговаривали, что следовало бы снести дом, в котором жил кардинал Джулио и два его племянника, и разбить на этом месте площадь, назвав ее площадью Трех Мулов.
