Опасения Филиппа II подкреплялись все более частыми нападениями английских пиратов на испанские суда, доставлявшие в Испанию сокровища Нового Света. Не помогало ни вооружение судов, ни отправка их целыми эскадрами, под защитой военных кораблей. Вскоре английские пираты при поддержке правительства перешли к нападениям на испанские базы в Америке. Большую помощь им оказывали порабощенные испанцами индейцы и негры, видевшие в пиратах союзников в борьбе со своими угнетателями.
Особое внимание англичане уделяли Панамскому перешейку. Они неоднократно захватывали и грабили Номбре-де-Дьос, а позже Пуэрто-Бельо, сменивший Номбре-де-Дьос в качестве караибской оконечности дороги через перешеек. В 1671 году английские пираты под руководством Генри Моргана пересекли перешеек, захватили город Панаму, разграбили и сожгли его. От города осталась только груда развалин. В награду за «подвиги» английский король произвел Моргана в дворянство, назначил вице-губернатором острова Ямайки и поручил ему… охрану морского судоходства от пиратов.
Испанцы построили в нескольких километрах от разрушенной Морганом старой Панамы новый город, также названный Панамой и существующий до настоящего времени. Однако из-за постоянной угрозы нападения пиратов значение пути через Панамский перешеек постепенно падало. В XVIII веке торговля Испании с ее тихоокеанскими владениями велась обходным путем, вокруг Южной Америки, лишь небольшая ее часть проходила через Панаму, ставшую далекой окраиной испанского вицекоролевства Новая Гранада, ядром которого была нынешняя Колумбия.
Развитие капитализма и рост мировой торговли привели к тому, что с конца XVIII века идея сооружения канала через Центральную Америку стала постепенно приобретать все более широкое распространение. Испанское правительство сняло двухсотлетний запрет и приступило к изысканиям с целью выбора лучшей трассы для канала, однако час испанского владычества уже пробил: захват Испании Наполеоном, а затем отделение американских колоний от Испании сорвали реализацию этих планов.
Панама — провинция Колумбии. Начало американской агрессии в Панаме
В начале XIX века Латинская Америка была охвачена волной национально-освободительного движения, в результате которого на месте прежних испанских колоний образовался ряд государств. В развернувшейся борьбе за независимость панамские купцы, опасавшиеся, что отделение от Испании приведет к полному упадку транзитной торговли через перешеек, первоначально держали сторону испанского короля, и Панама сделалась одной из главных баз королевских войск. Убедившись, однако, что дело Испании проиграно, правящие круги Панамы примкнули к освободительному движению. В 1821 году Панама объявила себя независимой от Испании и вошла в состав Колумбийской федерации (Великой Колумбии) Боливара.
