, а затем, используя методы генной инженерии, сконструировать на основе целевой последовательности фага набор генов антитела для его выработки, например в культурах клеток яичников китайского хомячка.
Метод фагового дисплея может использоваться в качестве замены гибридом – в таком случае все равно требуется иммунизация животных и забор АОК для создания естественной иммунной библиотеки. Но гораздо большие перспективы (и трудности) сулит использование синтетических библиотек, когда искусственно синтезируют последовательности, кодирующие антитела, не вызывающие иммунную реакцию у человека.
Сейчас практически все препараты основаны на так называемых химерных, или гуманизированных, антителах. Уже одобрено более 80 препаратов на основе моноклональных антител, а общий объем их продаж в 2020 году составил $106,87 миллиарда.
Какую же цель атакуют антитела в случае опухолевых клеток? Антигены, находящиеся только на опухолевых клетках, называются опухоль-специфичными антигенами (tumor-specific antigen, TSA), а антигены, чей повышенный уровень отмечается в таких клетках, – опухоль-ассоциированными антигенами (tumor-associated antigen, TAA). Логично нацелить антитела как раз против таких антигенов.
Пожалуй, самый известный и широко применяемый препарат из этой группы в гематологии – ритуксимаб (ритуксан, мабтера). Это моноклональное антитело, связывающееся с белком CD20, который находится только на поверхности В-клеток. Он убивает зрелые В-лимфоциты, ведь в крови пациентов с болезнями лимфатической системы они представляют собой по большей части опухолевые клетки, но не вредит гемопоэтическим стволовым клеткам, которые не имеют антигена CD20 на своей поверхности. Избавляясь от В-лимфоцитов, мы даем организму шанс начать производить новые здоровые клетки, и уже через 12 месяцев уровень В-лимфоцитов полностью восстанавливается. Ритуксимаб позволил вывести лечение онкологических пациентов на качественно новый уровень: в 1997 году его одобрили для лечения B-клеточных неходжкинских лимфом. Ритуксимаб находится в перечне основных лекарственных средств ВОЗ, в списке наиболее важных лекарств, необходимых в базовой системе здравоохранения (WHO Model List of Essential Medicines).
Алемтузумаб (мабкэмпас, кэмпас) – гуманизированное моноклональное антитело к антигену CD52, вызывающее лизис (растворение) лимфоцитов, в котором только участки, связывающиеся с антигеном, имеют крысиное происхождение, а вся остальная часть молекулы – человеческое. После многочисленных исследований алемтузумаб был одобрен в 2001 году для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) – наиболее частого вида лейкоза у взрослых. Молекулы антигена CD52 покрывают 5 % всей клеточной поверхности зрелых лимфоцитов (и отсутствуют на поверхности стволовых), что объясняет высокую эффективность алемтузумаба в отношении ХЛЛ и Т-клеточных лимфом.
