За решение этой проблемы первым взялся Пауль Эрлих, про которого я уже не раз упоминал. В работе 1897 года «Измерение активности дифтерийной сыворотки и ее теоретические основы»[138] он выдвинул гипотезу образования антител, основанную на разрабатываемой им с 1885 года теории боковых цепей. Эрлих полагал, что к поверхности ядер клеток в виде боковых цепей присоединены молекулы, отвечающие за специфические функции клетки. Определенные участки антигенов – позже их стали называть факторами специфичности или детерминантными группами – благодаря химическому сродству (аффинности) связываются с этими боковыми цепями (впоследствии Эрлих переименовал их в рецепторы), вызывая усиленную выработку их клетками. Продуцируемые в изобилии рецепторы попадают из клеток в плазму, где циркулируют в виде антител, связываясь с антигенами. Таким образом, Эрлих рассматривал взаимодействие антитело‒антиген как обычную химическую реакцию.
Теория Эрлиха была опровергнута в 1923 году Карлом Ландштейнером (да-да, тем самым), который обнаружил, что некоторые низкомолекулярные вещества, названные им гаптенами, не способны стимулировать образование антител сами по себе, но в то же время иммунный ответ можно вызвать с помощью гаптена, присоединенного к большой молекуле (обычно белковой), называемой носителем. Иммунизация комплексом гаптен‒носитель вызывает появление антител как против носителя, так и против гаптена, то есть гаптены способны связываться с такими антителами в силу аффинности, но сами по себе не вызывают образования антител.
Проблему попытались разрешить, оставаясь в рамках чисто химических представлений. Были выдвинуты так называемые матричные (инструктивные) теории, суть которых при различных вариациях сводилась к тому, что синтез антител происходит на поверхности антигенов, служащей своеобразной матрицей (по аналогии с матрицами для отливки типографского шрифта). Казус с гаптенами объяснялся тем, что для синтеза на матрице требовалась достаточно протяженная поверхность. Но эти теории не могли объяснить, почему же организм не вырабатывает антитела к собственным антигенам (толерантность) и почему при повторном контакте организма с антигеном происходит более быстрая и сильная генерация антител (иммунологическая память).
Ответ на эти вопросы дала разработанная в 1957 году усилиями датского иммунолога Нильса Ерне (1911‒1994) и австралийского вирусолога Фрэнка Бёрнета (1899‒1985) клонально-селективная теория, в каком-то смысле возродившая теорию боковых цепей Эрлиха. После ряда уточнений вкратце эта теория выглядит так. На поверхности B-лимфоцита имеются рецепторы, распознающие антиген, так что неактивированные (наивные) B-лимфоциты при встрече с антигеном и срабатывании ряда других факторов начинают размножаться (пролиферировать) и превращаться в плазматические клетки (плазмоциты), которые вырабатывают антитела, причем каждая антителообразующая клетка может синтезировать только один вид антител. Некоторые потомки исходных В-лимфоцитов трансформируются в долгоживущие В-клетки памяти, поэтому иммунная система способна хранить память о контакте с антигеном, что объясняет иммунологическую память. Толерантность же объясняется тем, что незрелые B-лимфоциты проходят обучение в костном мозге, снижающее аффинность рецепторов к собственным антигенам организма.
