В 479 г. до н. э. началось восстановление Милета, и он получил ту строгую регулярную планировку («гипподамова система») вполне различимую и сегодня. Которая стала образцом для большого числа других греческих полисов, римских городов, а впоследствии стала основой планировки и строительства во многих современных городах Европы. Но, как я написал ранее, прежнее величие города осталось в прошлом. В последующие 150 лет город находился в зависимости то от Афин (что порождало регулярные конфликты), то (по большей части) от Персидского царства.
В 334 г. до н. э. к городу подошли войска Александра Македонского. Персидский гарнизон закрыл ворота, а жители города, наученные горьким опытом, не стали поднимать восстание против персов. Городские власти предложили, чтобы город превратился в нейтральную территорию с доступом как для персов, так и для македонян. Но Александр, уже вкусивший к этому времени сладость побед, отверг это предложение. К этому времени Милет был одним из самых хорошо укрепленных мест на всем Ионическом побережье, и македонская армия затратила несколько недель на его осаду. После взятия города все захваченные персы и греческие наемники, сражавшиеся на их стороне, были казнены. Горожане, от мала до велика, стали на колени перед въехавшим в город Александром, моля о прощении. Македонский царь пощадил город, но изгнал из власти местных олигархов, учредив систему правления, напоминавшую ту, которая была в Афинах. В 332 г. до н. э. персидский флот на короткое время вновь захватил город, но через год персы были изгнаны из города и его окрестностей окончательно.
После смерти Александра Македонского город, сохраняя свою автономию, постоянно маневрировал между наследниками империи Александра — Лисимахом, Птолемеем, Селевком, вынужденно примыкая то к одному, то к другому. Большую часть 3 в. до н. э. город находился под влиянием империи Селевкидов (наследников военачальника Александра Македонского — Селевка I Никатора), сохраняя при этом свое внутреннее самоуправление. После разгрома Селевкидов римлянами в 190 г. до н. э. Милет попал под влияние союзного Риму Пергамского царства династии Атталидов. Отношения между ними были весьма доброжелательные, и царь Пергама Эвмен II предоставил значительные средства для строительства в городе. Вскоре после вхождения Пергама в состав Римской империи, в 129 г. до н. э. Милет тоже стал ее частью, войдя в состав римской провинции Азия. На протяжении пребывания в составе Римской империи Милет сохранял большое торговое значение и играл важную роль в культурной жизни греков. Заметна была роль города и в составе Византийской империи.
