И в дальнейшем экспансия Испании во многом опиралась на поддержку коренного населения, в том числе в отдаленных землях – нередко даже против тех, кто не считался традиционным врагом. В 1524–1526 годах Педро де Альварадо, действуя по старой, разработанной еще до испанцев схеме экспансии, вторгся в Гватемалу с союзниками из числа коренных народов. Захватив регион, он вскоре свел на нет свой успех необузданным насилием и агрессией, принуждая к выплате дани и подневольному труду. Покоренные племена сопротивлялись. В 1527 году его брат Хорхе, набрав 5000–10 000 воинов-аборигенов, вторгся в Гватемалу, однако добился успеха только в 1529 году после широкомасштабной расправы с населением. Коренные жители обеспечивали испанцев военным пополнением, разведданными и тыловым снабжением. Вероятно, эта поддержка сделала для испанского успеха гораздо больше, чем другие факторы, вроде новых болезней, огнестрельного оружия и раздоров среди местного населения.
Позднее вице-король Антонио де Мендоса использовал 10 000 местных союзников в Микстонской войне 1540–1542 годов. Кроме того, местных воинов задействовали в качестве охранников. Например, в Нуэва-Галисия (Nueva Galicia) в 1590-х годах местные флечерос (flecheros; лучники) охраняли дороги и серебряные рудники, получая в ответ налоговые и юридические преимущества.
В Южной Америке Панама, основанная в 1519 году, стала плацдармом для отправки экспедиций Франсиско Писарро в Перу в 1524, 1526 и 1531–1532 годах. В последнем походе он быстро покорил империю инков, захватив ее правителя Атауальпу в ноябре 1532 года и заняв столицу, город Куско. Однако Писарро столкнулся с серьезным сопротивлением, особенно обострившимся в 1536 году, когда Манко Инка удалось сплотить вокруг себя несогласных. На тот момент успех испанцев был обусловлен не только их военным преимуществом и военными победами. Захватчиков и их марионеточного императора поддержало много коренных жителей, что усилило военную и политическую позицию Испании. Свою роль в этом сыграла память об инкском угнетении. Большое значение имела фигура вождя, поэтому убийство Манко Инки стало одним из поворотных моментов. Тем не менее на окончательное завоевание ушло более семи лет.
В каком-то смысле длительность этого процесса подтверждала, что испанцы не просто совершали грабительские набеги – они стремились закрепиться на этих землях. Завоевав их силой оружия, они символически продемонстрировали право собственности, переименовав свои новые владения. Прибыли колонисты, которые везли с собой зерновые культуры и домашний скот, появились христианские миссионеры, конкурирующие религиозные культы уничтожались. Вводились новые системы управления и землевладения, созданные по древнеримскому образцу. Важную роль в процессе колонизации сыграло частичное признание испанцами местных элит и местных материальных культур, привыкание местных жителей к испанцам.
