Вскоре Иосиф Наси занял видное положение в турецкой столице. В диспуте о престолонаследии, который разгорелся вскоре после его приезда, он поддержал своего покровителя Селима, который в конце концов и одержал победу. В 1566 году Селим взошел на престол, а Наси стал его правой рукой. На протяжении значительного времени он считался поистине всесильным в государственных делах. Его влияние и власть превосходили власть самого великого визиря. Все дипломаты в Константинополе стремились заручиться его дружбой и поддержкой. Он почти на равных переписывался с европейскими королями и князьями. Он стал герцогом Наксоса и князем Кикладских островов. Как государственный деятель Наси отличался поразительной проницательностью и широтой кругозора; правда, ему мешал недостаток практической энергии. Самым памятным среди его достижений стало приобретение концессии на город Тверию (Тивериаду) в Палестине, где он рассчитывал создать еврейское поселение. Таким образом, его можно считать предтечей сионизма. В Венеции прекрасно знали о достижениях Наси, потому что именно через Венецию он намеревался организовать миграцию угнетаемых евреев из католических стран и направлять импортные товары для экономического укрепления своей колонии.
Одновременно он доказал, что не забывает причиненные ему оскорбления. Ранее Франция конфисковала имущество семьи Мендес в Лионе; он приказал конфисковать французские суда в турецких водах на эквивалентную сумму, подсчитанную весьма вольно. Испания преследовала его родственников, а его с семьей выгнали из Фландрии. Поэтому Наси благосклонно отнесся к призывам о помощи со стороны протестантов Северной Европы и по мере сил поощрял восстание в Нидерландах, которое в конце концов пошатнуло величие Испании. И все же его месть главным образом коснулась Венеции, которая причинила ему и его близким незаслуженное унижение. Его политика отличалась крайней враждебностью по отношению к Венеции — даже в мелочах. Так, он намеревался развивать в своей колонии в Тивериаде шелкоткацкую промышленность и таким образом подорвать экономическое положение Венеции. В сентябре 1569 года, когда в венецианском Арсенале вспыхнул пожар, едва не уничтоживший большую часть города, власти республики подозревали, что за поджигателями стоит именно он. При любых обстоятельствах Наси спешил воспользоваться последовавшим за тем замешательством. В результате его уговоров султан затеял давно замышляемое нападение на Кипр, который сто лет находился под властью Венеции. Поговаривали, что после завоевания острова еврей-фаворит станет его королем.
